ハリネズミシグナル伝達経路

ヘッジホッグシグナル伝達は、無脊椎動物だけでなく、胚発生や組織の恒常性維持における細胞増殖を調節する保存されたシグナル伝達経路です。

無制限のヘッジホッグシグナル伝達は、癌を含むいくつかの人間の発達異常や病気につながる可能性があります。

ヘッジホッグのシグナル伝達経路には、3つの主要なプレーヤーがいます。

局所メディエーターとして作用する脂質修飾活性型ヘッジホッグリガンド、ヘッジホッグリガンドの受容体として作用するPatchedと呼ばれる膜貫通タンパク質、一次エフェクター分子として作用するCubitus InterruptusまたはCiと呼ばれる転写調節因子

。

Ciは、転写活性化剤として作用する無傷のタンパク質形態と、さまざまなヘッジホッグ応答性遺伝子の転写抑制因子として機能するCi75と呼ばれる切断形態の2つの異なる形態で存在することができます。

無傷の Ci は、融合キナーゼとキネシン様タンパク質である Costal-2 からなる微小管に結合した多タンパク質複合体と関連して存在します。

ヘッジホッグリガンドが存在しないと、Patchedタンパク質は、内部細胞小胞に存在する膜貫通タンパク質であるSmoothenedタンパク質の活性を連続的に抑制します。

これにより、PKA、GSK3、CK1の3つのキナーゼによってCiがプロセシングされ、Ciがリン酸化され、プロテアソームでのさらなるプロセシングのためにマーキングされ、Ci75が生成されます。

その後、Ci75は核に移行し、共抑制因子と関連してヘッジホッグ応答性遺伝子の転写抑制を補助します。

しかし、活性型ヘッジホッグリガンドがPatchedタンパク質とiHogと呼ばれる共受容体に結合すると、Smoothenedタンパク質は活性化され、細胞膜に輸送されます。

次に、smoothenedは多タンパク質複合体の成分を膜に動員し、Cubitus Interruptusのタンパク質分解を中断します。

その後、無傷のCubitus Interruptusは核に移動し、別の共活性化分子を動員して、Hedgehog応答性遺伝子の発現を誘導します。