概日リズムと遺伝子調節

微生物から哺乳類まで、ほぼすべての生物は、24時間の太陽周期、つまり概日時計に従って、行動、生化学的、生理学的プロセスを同期

させています。

概日時計は主に特定の機械によって制御されており、哺乳類では視床下部に存在する視交叉上核がマスタークロックとして機能し、全身の概日リズムを制御しています。

しかし、体内のほとんどの細胞には、内部の概日リズムもあります。これらの細胞における遺伝子の発現の周期的なパターンは、概日時計を生物レベルで導きます。

細胞レベルでの概日リズムの根底にある遺伝学は、ショウジョウバエで古典的に研究されており、一連の時計遺伝子が負のフィードバックループを通じて細胞の概日リズムを調節しています。

日中、転写因子であるClockおよびCycleは、Perとしても知られるPeriod遺伝子を含む標的遺伝子の複素体化および転写を活性化します。

Perタンパク質は、Timeless(Tim)と呼ばれる別のタンパク質と二量体化します。しかし、これらのタンパク質は両方とも光の存在下ではあまり安定しておらず、その後プロテアソームによって分解されます。

夕方になると、安定なPer/Tim複合体が細胞質に蓄積し、その後核に移り、そこでClock-Cycle二量体に結合してDNAから除去し、それによって転写活性を阻害します。

この負のフィードバック制御に加えて、細胞内の他の調節タンパク質もClockの活性の調節に関与しています。

例えば、Clockwork Orangeは、DNA上の結合部位をめぐって競合することにより、Clock-cycleの転写活性をPerとともに共抑制する転写リプレッサーです。

概日リズムは正常な身体機能を調整する上で重要な役割を果たしているため、リズムが乱れると、メタボリックシンドロームや炎症性疾患、がんなどの軽度から重度の疾患につながる可能性があります。