20.11: mTORシグナル伝達とがんの進行

すべての真核細胞は、環境からの手がかりに応じて成長を調節する必要があります。

ラパマイシンのメカニズム標的(mTOR)などの特定の遺伝子は、栄養素の利用可能性、成長因子、細胞ストレスなど、基本的な細胞プロセスを調節するためのさまざまな因子に応答します。

mTORは、哺乳類細胞の大きなタンパク質キナーゼであり、機能的に異なる2つのマルチタンパク質複合体(mTOR複合体1またはmTORC1とmTOR複合体2またはmTORC2)に存在します。

非常に複雑なmTORシグナル伝達ネットワークの中で、PI(3)K/AKT/mTOR経路は細胞増殖制御に重要な役割を果たしています。

インスリンまたはインスリン様成長因子に結合して刺激を受けると、細胞表面の受容体チロシンキナーゼが下流のシグナル伝達分子であるホスファチジルイノシトール3-キナーゼまたはPI(3)Kを活性化します。

活性型PI(3)Kは、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸またはPIP3を生成し、3-ホスホイノシチド依存性キナーゼ1またはPDK1がAKTと呼ばれる別のタンパク質をリン酸化して活性化することを可能にします。

次に、活性AKTタンパク質は、成長抑制、ツベリン-ハマルチン複合体、またはTSC複合体の活性をリン酸化し、阻害します。

TSC複合体はGTPase活性化活性を有する。活性状態では、リソソーム膜結合タンパク質であるRHEBを活性状態から不活性状態に変換し、mTORC1を不活性状態に保ちます。

AKT が TSC コンプレックスを非アクティブ化すると、RHEB はアクティブな GTP バインド状態を維持できます。アクティブRHEBは、mTORC1をさらに活性化することができます。

アクティブmTORC1は、タンパク質や脂質などの高分子の生合成をアップレギュレートし、オートファジーをダウンレギュレーションすることで、細胞の増殖と増殖をサポートします。

がん細胞は、細胞の増殖と代謝に重要な役割を果たすため、mTORシグナル伝達経路を利用して腫瘍細胞の持続的な増殖を促進することがよくあります。したがって、mTORシグナル伝達経路の遺伝子は、ヒトの癌で変異することが一般的に見られます。

このような突然変異は、適切なシグナルがない場合でも、mTOR経路の異常な活性化につながります。

その結果、この経路を利用するがん細胞は、オートファジーを回避し、より多くのタンパク質や脂質を合成して、腫瘍の早期進行をサポートすることができます。