クロマチン構造とRNAスプライシング

真核生物では、核内のpre-mRNAのプロセシングは、その転写と密接に結びついています。

RNAポリメラーゼが転写を開始するとすぐに、新しく合成されたpre-mRNAはすぐにさまざまな因子に結合して、成熟した機能的なmRNAに処理されます。

したがって、RNAポリメラーゼによる遺伝子転写の速度は、プレmRNAプロセシングのステップに直接影響します。

RNAポリメラーゼの活性速度を調節する主要な要因の1つは、DNAテンプレート上のヌクレオソームの位置決めとヒストン修飾を含む遺伝子のクロマチン構造です。

ヌクレオソームは、DNAの特定の領域に非常に戦略的に配置されています。それらはバリアとして機能し、DNA上のRNAポリメラーゼ活性を一時的に停止します。

例えば、ほとんどの遺伝子では、ヌクレオソームはプロモーターエレメントの後に位置しています。RNAポリメラーゼを転写開始部位で一時停止させ、伸長因子とクロマチンリモデリング複合体の組み立てに十分な時間を与え、テンプレートDNA上にヌクレオソームフリー領域を作成するのに役立ちます。その間、細胞は新しく合成されたpre-mRNAの5'キャッピング酵素を動員することができます。

ヌクレオソームのポジショニングも、イントロンと比較してエクソンで好まれます。これらのエクソン特異的ヌクレオソームにおける特異的なヒストン修飾は、スプライソソーム成分の動員に役立ち、スプライソソーム成分は合成中のRNAに直接移行することができます。

これらのヒストン修飾は、新たなmRNA鎖上のエクソン選択にも寄与する可能性があります。ヌクレオソーム上のヒストン修飾は、成熟mRNA鎖の構成的または代替的エクソンの保持を促進することができるさまざまなタンパク質因子を動員することができます。

最後に、正常なヒストンH3を遺伝子体上のその変異体に置き換えると、スプライシング因子の動員が不十分になり、イントロン保持が促進され、ナンセンス媒介経路を介して結果として生じるmRNAの分解または翻訳タンパク質の突然変異の導入につながる可能性があります。

このような異常なスプライシングは、神経変性疾患やがんなど、多くの疾患と関連づけられています。