23.1: 受容体チロシンキナーゼ

受容体チロシンキナーゼまたはRTKは、タンパク質基質上の特定のチロシンをリン酸化する膜結合受容体です。RTKは、細胞の成長、分化、生存、および移動を調節します。それらは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および内因性キナーゼ活性を持つ細胞質テールを含んでいます。いくつかの細胞外シグナル伝達分子は、1つ以上の方法でRTKを活性化し、シグナルを下流に中継します。血小板由来成長因子(PDGF)やコロニー刺激因子-1(CSF-1)などのリガンドは、2つの受容体結合部位を持ち、同時にRTKに結合し、リガンドを介した二量体化を誘導します。

対照的に、上皮成長因子(EGF)やその他のリガンドは、受容体を介した二量体化によってRTKを活性化します。単一の受容体結合部位を持つ単量体リガンドは、RTKに結合し、RTKの細胞外ドメインにコンフォメーション変化を誘導します。これにより、受容体二量体化界面が露出し、受容体を介した二量体化が促進されます。

受容体の二量体化は、細胞質キナーゼドメインを一緒に配置します。これは、トランス自己リン酸化を誘導し、1つのモノマーのキナーゼドメインが第2のRTKの細胞質テールの活性化ループでチロシンをリン酸化し、その逆も同様です。リン酸化されると、活性化ループは引き離され、基質タンパク質結合領域とATPエントリーが露出する位置で安定化されます。これによりキナーゼドメインが活性化され、RTKが細胞内シグナル伝達タンパク質をリン酸化できるようになります。例えば、Srcホモロジー2(SH2)またはリンチロシン結合(PTB)ドメインを持つタンパク質は、RTK上の特定のホスホチロシン残基に結合して、RTKによってリン酸化および活性化されます。

RTK上のホスホチロシンもRTK阻害を誘導します。これらは、ユビキチンを介した受容体分解を引き起こすSH2ドメイン含有タンパク質であるCblの結合部位であり、RTKシグナル伝達をオフにしています。