23.2: 小型GTPアーゼ - Ras と Rho

RasとRhoは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)の下流に作用し、さまざまな細胞プロセスを調節する小さな単量体GTPアーゼです。これらのGTPアーゼは、グアニンヌクレオチドに結合することにより、活性状態と不活性状態を切り替えます。

3つの調節タンパク質がそれらの活性を制御します。

• グアニンヌクレオチド交換因子またはGEF、
• GTPase活性化タンパク質またはGAPs、および
• グアニンヌクレオチド解離阻害剤またはGDI。

GEF は、バインドされた GDP を GTP と交換することにより、GTPase を活性化します。GTPaseのアクティビティはGAPによってオフになります。それらは、バインドされたGTPをGDPに加水分解します。GDIはさらに、GDPに結合した不活性型のGTPaseを逮捕します。

Rasは膜結合型GTPアーゼであり、プレニル鎖を介して細胞膜に付着します。哺乳類には、H-Ras、K-Ras、N-Rasの3種類のRasが存在します。成長因子リガンドの結合はRTKを活性化し、Ras-GEFがGTPでGDPを置き換えるように引き起こします。活性なRas-GTPは、MAPKKK/RafなどのMAPKシグナル伝達カスケードの最初のキナーゼをリクルートして活性化し、MAPKシグナル伝達をトリガーし、それによって細胞増殖を開始することができます。しかし、GTPを急速に加水分解してオフにし、制御不能な細胞増殖を防ぎます。Rasの高活動変異型はGTP結合状態に留まり、しばしば腫瘍形成を引き起こします。

Cdc42、Rho、RacなどのRhoファミリータンパク質は、細胞の形状、移動、および移動を調節します。Rhoは可溶性または膜結合型であり得る。可溶性RhoGDPはGDIに結合し、不活性のままです。刺激後、GDIは解離し、次のいずれかの方法でRhoの膜局在を促進します。

1. Rhoの正に帯電したC末端と負に帯電した原形質膜脂質との間の静電引力は、その局在化を促進します。
2. 切断されたトロポミオシン関連キナーゼB受容体またはT1は、RhoGDIに結合して原形質膜上に隔離し、Rhoが活性化のために膜に逃げ込むことを可能にします。あるいは、エズリン(E)、ラジキシン(R)、モエシン(M)などの置換因子やERMファミリータンパク質がRhoGTPases-GDI複合体と相互作用し、続いてGDIをRhoから置換します。
3. あるいは、プロテインキナーゼによるRhoGDIのリン酸化は、RhoGTPases-GDI複合体を不安定化させ、膜局在化のためにRhoを放出します。

膜に局在すると、Rhoは近くの活性化RhoGEFと相互作用し、GDP/GTP交換を受けます。活性化RhoGTPは、現在、下流のシグナル伝達を促進し、さまざまな細胞プロセスを調節しています。