23.3: MAPK シグナリング カスケード

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK経路)は、3つの連続したキナーゼを活性化して、増殖、分化、生存、アポトーシスなどの細胞応答を調節します。標準的なMAPK経路は、RTKに結合するマイトジェンまたは成長因子から始まります。活性化されたRTKはRasを刺激し、RasはRAFまたはMAPKシグナル伝達カスケードの最初のキナーゼであるMAP3キナーゼ(MAPKKK)を動員します。RafはさらにMEKまたはMAP2キナーゼ(MAPKK)をリン酸化して活性化し、MAPキナーゼはカスケードの最終キナーゼであるMAPキナーゼをリン酸化します。活性化MAPキナーゼは、転写因子を含む下流の基質をリン酸化し、遺伝子発現の変化を促進して適切な細胞応答を誘発するようになりました。哺乳類のMAPK経路には、以下の3種類があります。

• ERK(細胞外シグナル調節キナーゼ)。
• JNK(Junアミノ末端キナーゼ)。
• P38/SAPKs(ストレス活性化プロテインキナーゼ)。

古典的なERK経路は、成長因子またはマイトジェンがRTK、GPCR、またはインテグリンに結合して活性化し、細胞の成長と分化を開始するときに活性化されます。放射線、酸化ストレス、DNA損傷などの環境ストレスは、JNKファミリーの活性化を誘発し、細胞死や炎症を引き起こします。また、P38経路は、環境ストレスやサイトカインに応答して活性化され、炎症、細胞死、細胞分化、および細胞周期調節を促進します。

真核生物は、3つのMAPキナーゼモジュールすべてを使用し、細胞内で異なる応答を誘発します。スキャフォールドの助けを借りて、彼らはしばしば同じキナーゼを共有し、シグナル伝達経路間のクロストークなしに異なるエフェクタータンパク質を活性化します。スキャフォールドタンパク質は、入力されたシグナルを正しいMAPKモジュールにチャネル化し、シグナルの特異性を確保し、それによって適切な応答を誘発します。また、足場タンパク質は、タンパク質複合体をその基質の近くに局在化または配向させることにより、シグナル伝達を増加させます。例えば、Rasが活性化されると、RasまたはKSRタンパク質のキナーゼサプレッサーは、MEK1/2を細胞膜に動員してRafの隣に配置し、下流のタンパク質ERK1およびERK2を活性化します。KSRは、並行して発生するMAPKモジュール間のクロストークを回避する経路特異的なスカフォールドタンパク質です。アダプタータンパク質、基質、および関連キナーゼの局在化の複合効果により、シグナルリレーが増強されます。活性化されたMAPキナーゼは、その細胞質基質をリン酸化するか、または核に輸送されてc-Junやc-Fosなどの転写因子を活性化し、最終的にサイクリンD1遺伝子をトリガーして細胞周期の進行を促進します。