JAK-STATシグナル伝達経路

いくつかのサイトカイン受容体は、サイトゾル尾部に結合したヤヌスキナーゼまたは JAK タンパク質と緊密に結合しています。 サイトカイン、成長ホルモン、プロラクチンなどの小さなシグナル伝達分子はサイトカイン受容体に結合し、その二量体化を開始します。 二量体化により、サイトゾル JAK が結合し、相互にリン酸転移して活性化します。 活性化された JAK は、サイトカイン受容体のサイトゾル尾部をリン酸化します。この尾部は、SH2 ドメインを含むシグナルトランスデューサーや転写因子または STAT のアクチベーターなどのアダプタータンパク質の結合部位として機能します。 7 種類の STAT 転写因子 (STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、および STAT6) が哺乳動物の細胞応答に関連しています。 STAT は、N 末端 DNA 結合ドメイン、SH2 ドメイン、および保存されたチロシン残基を持つ C 末端ドメインから構成されます。

リン酸化されていない STAT は不活性であり、細胞質に残ります。 JAK は、活性化されたサイトカイン受容体のホスホチロシン残基に結合すると、STAT の C 末端チロシン残基をリン酸化します。 リン酸化された STAT は構造変化を起こし、受容体から解離します。 2 つのリン酸化された STAT モノマーは、SH2 ドメインを介して二量体化できるようになります。 二量体化は、核に移動して遺伝子の特定のシス調節配列に結合し、転写を開始するときに核局在化シグナル (NLS) を露出させます。

JAK-STAT シグナル伝達は、さまざまな細胞プロセスに不可欠です。 たとえば、エリスロポエチン (Epo) が赤血球前駆細胞上の EpoR 受容体に結合すると、STAT5 タンパク質が活性化されます。 活性化されたSTAT5は、赤血球を生成するための生存と不可逆的な分化を促進しながら、プログラムされた細胞死またはアポトーシスを防ぐ抗アポトーシスタンパク質であるBCl^-xLの発現を誘導します。

適切な応答が引き出されると、JAK-STAT 経路は次の 3 つのメカニズムのいずれかによって遮断されます。

1. サイトカインシグナル伝達サプレッサー（SOCS）タンパク質による調節: SOCS は、SH2 ドメインを介して活性化受容体のホスホチロシン残基に結合します。 次に、SOCS は SOCS ボックス ドメインを介して E3 ユビキチン リガーゼを動員し、JAK キナーゼのユビキチン化を助けます。 ユビキチン化された JAK はプロテアソーム複合体中で分解されます。
2. プロテインチロシンホスファターゼ、SHP1による調節: SHP1は、2つのSH2ドメインを含むホスホチロシンホスファターゼ酵素です。 SHP1 は JAK を脱リン酸化し、不活化します。
3. 活性化STATのタンパク質阻害剤（PIAS）による調節：PIASタンパク質は、活性化STAT二量体がDNAに結合するのを防ぎ、それによってシグナル伝達カスケードを遮断します。

STAT の活性化とは別に、JAK キナーゼは他のシグナル伝達タンパク質も活性化します。 活性化された JAK は、SH2 ドメインを含むホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ、PI-3K、または SHP-2 ドメインを含む Grb2-SOS アダプタータンパク質の結合部位です。 PI-3K の結合は PI3K /mTOR 経路を活性化しますが、Grb2-SOS の結合は Ras-MAPK シグナル伝達カスケードを促進します。