23.6: TGF - βシグナル伝達経路

TGF-βシグナル伝達経路は、細胞の成長、分化、接着、運動性、および発生を調節します。TGF-βシグナル伝達を誘導するTGF-βリガンドは、その潜伏型で合成されます。いくつかのプロテアーゼまたはインテグリンなどの細胞表面受容体が潜伏型に作用し、活性リガンドを放出します。哺乳類のTGF-βには、TGF-β受容体にホモ二量体またはヘテロ二量体として結合する(TGF-β1、TGF-β2、およびTGF-β3)の3種類があります。TGF-β受容体には、RII、RII、RIIIの3種類があります。RI型とRII型は二量体で、細胞質の尾部にセリン/スレオニンキナーゼドメインがあります。受容体RIIIは、グリコサミノグリカン(GAG)鎖を持つ細胞表面プロテオグリカンです。膜貫通型受容体であるRIIIは、最初にリガンドを結合し、それを受容体RIIに提示します。あるいは、TGF−βリガンドは、恒常的に活性なRIIに直接結合してもよい。RIIは近くのRIを動員し、それをリン酸化してキナーゼ活性を刺激します。セリン/スレオニン受容体のリガンド媒介オリゴマー化は、四量体複合体の形成につながります。活性化されたRIは、シグナルトランスデューサーの受容体活性化SmadまたはSmad2やSmad3などのR-Smadをリン酸化します。これにより、R-Smadのコンフォメーション変化が引き起こされ、核局在シグナル(NLS)が明らかになります。2つのリン酸化R-Smadは、Smad4などの非リン酸化共Smadと複合体を形成し、インポーチンの助けを借りて核に転座します。核内では、三量体Smad複合体がTFE3などの転写因子と会合しています。それらは遺伝子調節配列に結合し、遺伝子発現を誘導し、適切な細胞応答を誘発します。

特定の応答が生成されると、TGF-βシグナル伝達経路は遮断されます。Smad6やSmad7などの抑制性SmadまたはI-Smadは、TGF-βシグナル伝達のダウンレギュレーションに重要な役割を果たします。I-Smadは、活性化された受容体の細胞質尾部に結合し、3つのメカニズムを通じて経路を閉じます。

1. R-Smadsと競合して受容体に結合し、R-Smadのリン酸化を妨
害します。
2. Smadユビキチン化調節因子または受容体をユビキチン化するSmurfsをリクルートします。ユビキチン化受容体は、プロテアソームの分解に向けられています。
3. これは、タンパク質ホスファターゼに受容体を脱リン酸化するように指示します。

これらの抑制性Smadは、co-Smadにも結合し、それによってR-Smadとの結合を防ぎます。Smad4をユビキチン化とプロテアソーム消化に誘導し、TGF-βシグナル伝達を阻害します。