CDK活性の阻害

細胞周期の移行中、Cdk活性は複数のタンパク質によって制御され、制御された細胞増殖、完全なDNA複製、および染色体の娘細胞への有糸分裂分布を確保します。

調節タンパク質がないと、異常な細胞がチェックされず、がんなどの状態につながります。

正常な細胞では、Cdk活性は、サイクリン分解、阻害性リン酸化、Cdk阻害剤の結合によって誘導される抑制性立体配座変化など、複数のメカニズムを通じて制御されています。

サイクリンレベルは細胞周期中に変動することが知られています。Cdksはサイクリンに結合している場合にのみ活性であるため、サイクリン分解によりCdksは不活性になり、次の細胞周期ステージへの移行を促進できなくなります。

別のメカニズムであるWee1というキナーゼは、Cdkの活性部位をリン酸化します。このリン酸化は、サイクリン-Cdk複合体の活性を阻害します。

さらに、p16、p21、p27などのCdk阻害剤またはCKIは、抑制性のコンフォメーション変化を通じてCdk活性を調節します。

例えば、G1でDNA損傷が発生すると、p16はcyclin-Cdk複合体と相互作用します。この相互作用により、大きな構造再配列が引き起こされ、結合したサイクリンが分離し、Cdkが不活性化されます。

G1期のDNA損傷は、腫瘍抑制タンパク質であるp53を誘発してp21を活性化することもあります。

G1/S-CdkおよびS-Cdk複合体はp21によって結合および阻害され、G1期の細胞を停止し、DNA修復に十分な時間を確保します。

G1/S相転移が起こるためには、細胞がDNA複製に必要なすべてのリソースを持っている必要があります。細胞に必要なリソースが不足している場合、p27はG1/S-CdkおよびS-Cdk複合体に結合し、酵素活性を阻害します。

細胞周期の進行に好ましい条件が満たされると、p27は分解され、Cdk活性が回復し、細胞の移行が促進されます。