5.7: 直接作用型コリン作動薬：化学と構造-活性関係

コリン作動薬またはコリノミメティクスは、アセチルコリンの作用を模倣して副交感神経系を刺激します。これらは直接作用型と間接作用型に分類されます。直接作用型のコリン作動薬は、ムスカリン受容体またはニコチン受容体に直接結合することで副交感性反応を誘発します。一方、間接作用型のコリン作動薬はアセチルコリンの分解を防ぐことで間接的に長時間の副交感性反応を引き起こします。

直接作用型のコリン作動薬には、天然の植物アルカロイドと合成コリンエステルが含まれます。天然のアルカロイドの例として、ピロカルピン、アレコリン、ムスカリンがあります。ピロカルピンは南アメリカのピロカルプス属の木で見つかるアルカロイドですが、ムスカリンは最初にキノコのアマニタ ムスカリアから単離されました。アレコリンはヤシのアレカヤシの実に含まれています。合成コリンエステルには、メタコリン、カルバコール、ベタネコールがあります。

コリンエステルは、アセチルコリンエステラーゼに対する酵素的加水分解に耐性を持つ構造的特徴を持っており、アセチルコリンに比べて有効性の持続時間が長くなります。カルバコールはカルバモイル基を含み、ニコチン受容体への高い特異性とムスカリン受容体への比較的低い親和性に寄与します。ただし、カルバコールはアセチルコリンエステラーゼの加水分解に対する耐性が増加します。対照的に、メタコリンはメチル基を含み、ムスカリンの活性が高く、ニコチンの活性が低く、酵素によってゆっくりと加水分解されます。一方、カルバモイル基とメチル基の両方を含むベタネコールは、ムスカリンの活性しか持たず、酵素的加水分解に高い耐性があります。

コリン作動性アゴニストはAChの作用を模倣し、そのようなコリン様作用薬は直接作用または間接作用する薬剤です。

直接作用型アゴニストは、ムスカリン受容体とニコチン受容体の両方に結合して活性化し、AChよりも長い応答を誘導します。

それらは、コリンエステルとその合成誘導体、および天然に存在するアルカロイドに分類されます。

ACh—内因性コリンエステルは、荷電した四級アンモニウムをエステル基に結合するエチレン架橋を特徴とし、AChの受容体への結合を促進します。

しかし、エステル基はAChE酵素に感受性があり、AChを加水分解してその作用を終了します。

合成コリンエステルはAChに由来します。それらはサブタイプ選択性を有し、酵素的加水分解に耐性があります。リンカー中に追加の-CH₃基が存在すると、ムスカリン受容体に対する選択性が向上します。

天然に存在するアルカロイドには、受容体特異性を示し、AChE酵素の影響を受けない三級アミンと四級アミンが含まれます。