5.12: 間接作用性コリン作動薬：化学と構造活性関係

間接作用性コリン作動薬は、アセチルコリンエステラーゼ酵素と相互作用し、アセチルコリンをコリンとアセテートに分解するのを防ぐため、シナプス間隙でのアセチルコリンの濃度が増加します。これらの作動薬は、作用時間に基づいて可逆的なものと不可逆的なものに分類できます。

可逆的な阻害剤は、短～中程度の作用時間を持ちます。短作用性の薬物には、エドロホニウムなどの第四級アンモニウム基を持つ単純なアルコールが含まれます。中程度の作用時間を持つ物質は、第三級または第四級アンモニウム基を含むカルバミン酸エステルです。天然のカルバミン酸エステルであるフィゾスチグミンは第三級アミン基を、合成のカルバミンエステルであるネオスチグミンは第四級アンモニウム基を持っています。

不可逆的な阻害剤は、複数の置換基を持つリン酸誘導体であり、一つの置換基が不安定な基として機能します。例えば、エコチオフェートは2つのアルコキシ基と一つの不安定なチオコリン基から構成されます。同様に、毒性のある神経ガスであるサリンは、一つのアルコキシ基、一つのアルキル基、一つの不安定なハロゲン基を含んでいます。

間接作用型コリン作動性アゴニストは、シナプス間隙でAChE酵素に結合し、ACh加水分解を阻害します。これにより、シナプスでのAChの濃度が増加し、間接的にコリン作動性作用が増強されます。

一般に、それらは作用持続時間に基づいて可逆的または不可逆的な阻害剤のいずれかに分類されます。

可逆的阻害剤は、短時間作用型および中間作用型薬剤です。

短時間作用型薬剤は、エドロフォニウムなどの第四級アンモニウム基を持つ単純なアルコールです。

中間作用型薬剤には、ネオスチグミンやフィゾスチグミンなどのカルバミン酸エステルが含まれます。

ネオスチグミンは第四級アンモニウム基を持つカルバメートであり、フィゾスチグミンは第三級アミン基を持つ天然に存在するカルバメートです。

不可逆的な阻害剤には、有機リン酸塩が含まれます。リン酸誘導体は複数の置換基を持つもので、置換基の1つが不安定な基として機能します。

例えば、エコーチオファイトは2つのアルコキシ基と1つのチオコリン基から構成されています。神経ガスであるサリンには、アルコキシ基が1基、アルキル基が1基、ハロゲン基が1基ずつあります。ここで、チオコリンとハロゲンは不安定な基です。