5.13: 間接作用性コリン作動薬 : 作用機序

間接作用型コリン作動薬は、シナプス隙間に存在するアセチルコリンエステラーゼ（AChE）という酵素と相互作用することによって働きます。これらは可逆または不可逆の阻害剤であり、酵素に対して異なる影響を与えます。

エドロホニウムなどの可逆阻害剤は、酵素の特定の部分である陰イオン触媒部位に結合します。それらは非共有結合を形成し、つまり酵素に強く結合されていません。これによって、一時的で不安定な酵素–阻害複合体が形成され、作用時間が短くなります。

カルバム酸エステルなどの他の可逆阻害剤は、エステラーゼ部位と呼ばれる酵素の異なる部分に結合します。これらは酵素上の特定のグループを自分たちのカルバミル基で置き換えます。これによってカルバモイル化された酵素が生成され、数分間にわたってゆっくりと加水分解されます。その結果、これらの阻害剤はより長い作用時間を持ちます。

有機リン化合物などの不可逆阻害剤も、酵素のエステラーゼ部位に結合します。しかし、彼らは強くて永続的な共有結合を形成します。これらの阻害剤は、セリンヒドロキシル酵素の特定のグループにリン酸化し、長時間持続する不可逆な酵素–阻害複合体を生成します。

不可逆な酵素–阻害複合体の安定性は、エージングと呼ばれる過程を通じてさらに向上することができます。エージング中に、阻害剤の酸素とリンの結合のうちの一つが切れ、リン–酵素結合がさらに強固になります。

間接作用型コリン作動性アゴニストがAChE酵素を阻害することを思い出してください。これにより、シナプスにおけるアセチルコリンの加水分解が防止され、シナプス後ニューロンまたは神経筋接合部でのコリン作動性活性が増強されます。

酵素の活性部位には、コリン結合アニオン性および触媒性エステラティックサブサイトがあります。

四級アンモニウム基を持つ単純なアルコールなどの可逆的阻害剤は、酵素と静電的に相互作用します。酵素-阻害剤複合体は安定性が低く可逆的であるため、そのような薬剤は作用時間が短いです。

カルバモイルエステルである可逆的阻害剤は、それらのカルバモイル基をエステラティックサブサイトのセリンヒドロキシル基に移します。カルバモイル化酵素はより安定しており、ゆっくりとした加水分解を受けるため、これらの薬物は中程度の作用持続時間を持っています。

しかし、有機リン酸塩は共有結合的に相互作用し、セリン残基をリン酸化します。これは不可逆的な複合体を形成し、その結果、薬物の長期的な効果をもたらします。

リン酸化酵素の安定性は、老化と呼ばれるプロセスを通じて強化されます。ここでは、アルキル基の1つが失われ、リン-酵素結合がさらに強化されます。