5.1: 薬物の生体内変換: 概要

生体内変換は薬物代謝とも呼ばれ、薬物を化学的に変化させ、体内から排出しやすくして作用を終わらせる重要な生理学的プロセスです。このプロセスには、第 1 相反応と第 2 相反応という 2 つの主要な相があります。酸化、還元、加水分解を含む第 1 相反応では、薬物分子に極性官能基を導入または露出させ、それによって薬物の水溶性を高めます。水溶性を高めることで、薬物はより親水性になり、排泄時に腎尿細管の親油性環境で再吸収される可能性が低くなります。この変更により、親水性物質は腎臓によってより容易に排出されるため、薬物とその代謝物が尿または胆汁を介して効率的に排泄されます。第 2 相反応または結合反応では、薬物またはその第 1 相代謝物に小さな極性分子を結合させることで、水溶性をさらに高めます。例としては、グルクロン酸抱合、硫酸化、アセチル化、メチル化、グルタチオン抱合などがあります。

薬物代謝酵素を多く含む肝臓は、薬物代謝の主な場所です。ただし、肺、腎臓、腸、胎盤などの他の臓器も関与しています。薬物代謝を担う酵素は、ミクロソーム酵素と非ミクロソーム酵素の 2 つのカテゴリに分類されます。小胞体のミクロソーム酵素はほとんどの薬物生体内変換反応を触媒しますが、細胞質とミトコンドリアの非ミクロソーム酵素は補助的な役割を果たします。

薬物代謝は、異物を解毒し、プロドラッグを活性化し、活性薬物を不活性化して、薬物の蓄積を防ぎ、毒性リスクを軽減します。ただし、反応性代謝物を形成し、副作用を引き起こす可能性もあります。本質的に、生体内変換を理解することは、薬物相互作用の予測、薬物療法の最適化、患者の安全の確保に不可欠です。

薬物の生体内変化または代謝は、生体異物の化学的変化を伴い、その薬理学的特性を活性化または不活性化します。

代謝は、親油性薬物を極性の水溶性生成物に変換し、排泄を助けます。たとえば、コデインからモルヒネへの変換です。

肝臓は薬物代謝の主要な部位ですが、肺、腎臓、腸、胎盤、皮膚も寄与しています。

ほとんどの薬物は、2つの連続したフェーズで代謝されます。第I相反応は、酸化反応、還元反応、加水分解反応を通じて極性官能基を導入またはアンマスクし、第II相反応に向けて薬剤を調製します。

第II相では、第I相反応の生成物がグルクロン酸、硫酸塩、グリシン、グルタチオンなどの低分子極性分子と結合し、水溶性の高い代謝物を形成します。

肝臓の小胞体に見られるミクロソーム酵素は、細胞質やミトコンドリアに存在しないミクロソーム酵素とともに、ほとんどの薬物生体内変化反応を触媒します。

薬物の物理化学的特性、生物学的変異、および化学的要因は、薬物代謝に影響を及ぼし、薬物が反応性代謝産物を形成し、毒性を引き起こします。