25.2: グルコース恒常性：膵島とインスリン分泌

膵島は容積のわずか 1%～2% を占め、血管が発達し神経支配された小さな臓器です。膵島には 5 種類の内分泌細胞があり、インスリンを分泌する β 細胞も含まれます。インスリンは単一のポリペプチド鎖として合成され、プレプロインスリンとなり、プロインスリンに加工され、最終的にインスリンと C ペプチドになります。このプロセスは複雑で制御されており、ゴルジ体、小胞体、β 細胞の分泌顆粒が関与します。

インスリンと C ペプチドは等モル量で共分泌されます。インスリンは肝臓で広範囲にクリアランスされるため半減期が 5～6 分ですが、生理学的機能や受容体が知られていない C ペプチドの半減期は約 30 分です。 β 細胞は、膵島アミロイドポリペプチド (IAPP) またはアミリンを合成して分泌します。アミリンは、消化管運動とグルコース吸収速度に影響を与えるペプチドです。糖尿病治療に使用される薬剤であるプラムリンタイドは、IAPP の作用を模倣します。

インスリン分泌は、絶食中および摂食中に安定した血糖濃度を維持するために厳密に制御されています。この制御は、さまざまな栄養素、消化管ホルモン、膵臓ホルモン、自律神経伝達物質との相互作用によって実現されます。グルコース、アミノ酸、脂肪酸、ケトン体はインスリン分泌を促進します。GLUT1 は、ヒト β 細胞でのグルコース取り込みを仲介し、グルコースのリン酸化と ATP 生成を引き起こします。その結果、K_ATP チャネルが閉じ、Ca^2+ 流入とインスリン放出が促進されます。α 細胞からのグルカゴンはインスリンに対抗し、グルコース恒常性を維持します。

膵島にはアドレナリン神経とコリン神経の両方が豊富に分布しています。α_2 アドレナリン受容体の刺激はインスリン分泌を抑制しますが、β_2 アドレナリン受容体作動薬と迷走神経刺激は分泌を促進します。低血糖、低酸素症、運動、重度の火傷など、自律神経系の交感神経枝を活性化するさまざまな状態は、α_2 アドレナリン受容体を刺激してインスリン分泌を抑制します。

膵臓は、高度に血管新生され神経支配された膵島で構成され、α、β、δ、PP、およびε内分泌細胞が含まれます。

その中で、β細胞はインスリンを産生および分泌し、血液からの過剰なグルコースの取り込みを促進します。

最初に、小胞体で合成されたプレプロインスリンは切断されてプロインスリンに折り畳まれ、プロインスリンはゴルジ装置に移行して小胞に包まれます。ここでは、酵素クリッピングによりインスリンとC-ペプチドが生成されます。

インスリン分泌は、グルコースによって引き起こされ、グルコースはGLUT1を介してヒトβ細胞に入り、グルコキナーゼを介したリン酸化を受けてグルコース-6-リン酸を形成し、解糖経路に入ります。

結果として生じるATPの上昇は、K_ATPチャネルを阻害し、細胞膜を脱分極させます。

これにより、電位依存性のCa²⁺チャネルが開放され、細胞質のCa²⁺レベルが上昇し、水疱性エキソサイトーシスとインスリン放出が促進されます。

低血糖症、低酸素症、運動、重度の火傷などの状態は、α₂アドレナリン受容体-G_iタンパク質結合を刺激し、cAMPレベルとインスリン分泌を低下させます。