25.3: インスリン: 受容体とシグナル伝達経路

インスリンの作用は、IGF-1 受容体に似た受容体チロシンキナーゼを介して行われます。細胞あたりの受容体の数は、赤血球では 40 個、脂肪細胞と肝細胞では 300,000 個と大きく異なります。インスリン受容体は、連結した α/β サブユニット二量体で構成され、膜をまたぐ 2 つの細胞外 α サブユニットと 2 つの β サブユニットを持つヘテロ四量体糖タンパク質を形成します。α サブユニットは β サブユニットの固有のチロシンキナーゼ活性を阻害しますが、インスリンが結合するとこの阻害が解除され、β サブユニットの自己リン酸化とトランスリン酸化が起こります。これにより、IRS や Shc タンパク質などの細胞内タンパク質がリン酸化されてシグナル伝達が開始され、エフェクターと相互作用してシグナル伝達カスケードが拡張されます。

インスリンのグルコース輸送に対する作用は、PI3K の活性化に依存します。PI3K は IRS タンパク質と相互作用して PIP3 を生成し、下流のキナーゼの局在と活性を制御します。Akt2 アイソフォームは、骨格筋と脂肪組織でのグルコース取り込みの重要な下流ステップを制御し、肝臓でのグルコース生成を制御します。

インスリン受容体の活性化後、インスリン反応性組織で主に発現している GLUT4 は、急速に細胞膜に移行し、内向きのグルコース輸送を促進します。インスリンシグナル伝達は、GLUT4 のエンドサイトーシスも減少させ、その細胞膜滞留時間を延長します。細胞内に入ると、グルコースはヘキソキナーゼによって G6P にリン酸化され、グリコーゲンとして貯蔵されるか、解糖系またはペントースリン酸経路に入ります。

インスリン受容体は、受容体チロシンキナーゼファミリーに属する。ジスルフィド結合α/β二量体を含み、膜貫通型ヘテロ四量体を形成します。

脂肪細胞、骨格筋、肝細胞に非常に豊富に存在します。

αサブユニットに結合するインスリンは、βサブユニットのチロシンキナーゼ活性を刺激し、それらが互いにリン酸化することを可能にし、受容体の活性化につながります。

活性化されたインスリン受容体は、ShcやIRSなどの特定の細胞内タンパク質をリン酸化し、これらはそれぞれMAPキナーゼやPI3-キナーゼなどの下流のエフェクターと相互作用し、細胞の成長、分化、生存に貢献します。

さらに、PI3-キナーゼ-IRS相互作用はPIP3を生成し、膜内でAktを活性化して固定し、GLUT4膜転座のシグナル伝達イベントを促進し、脂肪細胞や骨格筋などのインスリン応答性組織への過剰なグルコース流入を促進します。

取り込まれたグルコースはグルコース-6-リン酸にリン酸化し、解糖系またはペントースリン酸経路に入ります。グルコース-6-リン酸は、グルコース-1-リン酸に異性化してグリコーゲンとして保存することもできます。