25.7: インスリン: 生合成、化学、および調製

膵臓の β 細胞の小胞体 (ER) は、シグナル ペプチド、A 鎖と B 鎖、および C ペプチドからなるプレプロインスリンを合成します。プレプロインスリンはその後切断され、プロインスリンに折り畳まれ、ゴルジ体に移動して分類され、分泌顆粒にパッケージ化されます。これらの顆粒では、酵素によるクリッピングによってインスリンと C ペプチドが生成されます。

β 細胞の損傷または機能障害によりインスリンの生成が阻害され、糖尿病につながります。糖尿病治療では主に、通常または中性プロタミンハゲドン (NPH) 製剤の組み換えヒトインスリンが使用されます。アミノ酸配列またはインスリン構造を変更することで作成された、即効型および長時間作用型のインスリン類似体が利用可能です。

たとえば、インスリンリスプロは、B 鎖の 28 番目と 29 番目のアミノ酸を逆にして作られ、モノマーを形成することで急速な吸収を促進します。一方、インスリングラルギンは、21 番目の位置のアスパラギンをグリシンに置き換え、アルギニンを 2 つ追加して B 鎖を延長します。注射すると pH 7.4 で沈殿するため、吸収が遅くなり、作用が長くなります。これらの変更により、患者のニーズに合わせてインスリンの作用を調整することで、糖尿病管理が向上します。

膵β細胞の小胞体は、シグナルペプチド、B鎖、A鎖、およびCペプチドを含むプレプロインスリンを合成します。シグナルペプチドの切断とジスルフィド結合の形成によりプロインスリンが生成され、プロインスリンはゴルジ装置に輸送されます。

その後、プロホルモン変換酵素はプロインスリンを切り取り、C-ペプチドとジスルフィド結合A鎖およびB鎖を含むインスリンを分離し、顆粒に一緒に保存します。

β細胞の損傷や機能障害は、インスリン産生を抑制し、高血糖を特徴とする糖尿病を引き起こします。

糖尿病治療には、主にレギュラーまたは中性のプロタミンハゲドン製剤として組換えヒトインスリンが含まれます。

さらに、アミノ酸配列またはインスリン構造を修飾すると、速効型または長時間作用型の類似体が作製されます。

例えば、B鎖の28番目と29番目のアミノ酸を逆転させることによって形成されるインスリンリスプロは、モノマー形成による迅速な吸収を可能にする。

インスリングラルギンは、21位のAsnをGlyで置き換え、2つのArgを追加することでB鎖を伸ばします。注入すると、pH 7.4で沈殿し、吸収が遅くなり、作用が長くなります。