25.14: グルカゴン様受容体作動薬

インクレチンには、食後のインスリン分泌を刺激するグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (GIP) が含まれます。2 型糖尿病では GIP の効力が低下するため、GLP-1 は有効な薬剤ターゲットとなります。GIP はプレプロ GIP に由来します。

GLP-1 を高用量で静脈内投与すると、インスリン分泌が誘発され、グルカゴンの放出が抑制され、胃内容排出が遅くなり、食物摂取量が減り、正常なインスリン分泌が回復します。ただし、ジペプチジルペプチダーゼ-4 (DPP-4) 酵素によって急速に不活性化されるため、治療用途が制限されます。GLP-1 を治療に利用する 2 つの戦略が実施されています。GLP-1 受容体の DPP-4 耐性ペプチド作動薬の開発と、小分子 DPP-4 阻害剤の作成です。前者の例としては、合成エキセナチド（バイエッタ）が挙げられます。これは、GLP-1と生理学的および薬理学的特性を共有していますが、DPP-4によって代謝されないため、その効果が長続きします。エキセナチドは、血糖値目標を達成できない 2 型糖尿病患者の管理に、単独または他の薬剤と組み合わせて使用​​されます。

酵素分解および腎クリアランスに耐性のあるGLP-1類似体、たとえばデュラグルチド（トルリシティ）、リラグルチド（ビクトーザ）、リキシセナチド（アドリキシン）は、天然ペプチドGLP-1の限界を克服するために開発されました。別のアプローチには、アログリプチン（ネシーナ）、リナグリプチン（トラジェンタ）、サキサグリプチン（オングリザ）、シタグリプチン（ジャヌビア）、ビルダグリプチン（ガルバス）などのDPP-4阻害剤が含まれ、これらは内因的に放出されたGLP-1およびGIPの作用を長続きさせます。 GLP-1 療法はグルカゴンの分泌を抑制し、胃内容排出を遅らせ、摂食を阻害し、2 型糖尿病患者の空腹感を軽減します。この空腹感軽減の正確なメカニズムは不明です。

経口ブドウ糖の摂取は、インクレチンと呼ばれるGLP-1やGIPなどの腸内ホルモンを誘発し、インスリン分泌を刺激します。

GLPとグルカゴンはどちらもプレプログルカゴンに由来します。プログルカゴンは、腸のL細胞および特定の後脳ニューロンによって、グルカゴンまたはGLP-1およびGLP-2を含む大きなペプチドに加工されます。

しかし、GLP-1はDPP-4やエンドペプチダーゼによって分解され、腎的に排泄されるため、治療には適していません。

これを回避するために、デュラグルチド、リラグルチド、リキシセナチドなどの代謝安定GLP-1類似体が開発されました。

これらの薬剤は、2型糖尿病患者の血糖コントロールを単独で、または他の薬剤と組み合わせて改善するのに役立ちます。さらに、それらは体重減少を誘発し、徐放型で毎日または毎週投与されます。

エクセナチドは、合成エキセンジン-4ペプチドバリアントです。GLP-1の類似体ですが、DPP-4によって代謝されず、その作用が延長されます。

別のアプローチでは、インクレチンの治療効果を最大化するDPP-4阻害剤を使用します。