著者に開示すべき事項はありません。

数理モデルを使用して人口置換戦略の有効性を予測

Predicting the Effectiveness of Population Replacement Strategy Using Mathematical Modeling

チャールズテイラーとジョンマーシャルは、人口置換戦略の有効性を評価するための数学的モデリングの有用性を説明する。洞察力は、計算モデルは、蚊の個体群動態とA. gambiae亜種を通じて、転移因子の拡散に関する情報を提供する方法に与えられます。野生に遺伝子組み換え蚊をリリースするの倫理的な問題について議論する。

Charles TaylorとJohn Marshallが、個体群置換戦略の有効性を評価するための数学的モデリングの有用性について解説します。

生態学的スケールで実験を行うことは不可能です。なぜなら、それは実験ではなく、実際の放出（リリース）にあたるからです。もし何か問題が発生した場合はどうなるでしょうか。これらの蚊は多くの非常に深刻な疾患を媒介することを忘れないでください。もし、これらがスーパーバグとなり、さらに効率的に媒介し始めたらどうなるでしょうか。おそらく、以前は媒介できなかった他の疾患を媒介し始める可能性があります。私たちは、月への着陸におけるあらゆる不測の事態に対してコンピュータモデルを用意したのと同様に、コンピュータモデルに基づいて政策を策定しなければなりません。同様に、ジンドライブ改変蚊を放出した後に何が起こるかについて、あらゆる不測の事態を想定したシミュレーションを行う必要があります。私はチャールズ・テイラーです。私はカリフォルニア大学ロサンゼルス校の生態学・進化生物学部門で、学生やポストドクターと共に研究を行っています。私たちは、マラリアを制御するために遺伝子組み換え蚊を利用する試みの数学的側面に取り組んできました。この問題のさまざまな側面に対し、いくつかの異なるアプローチを採用しています。本日は、私たちがここ数年取り組んできた研究の一部をご紹介します。また、私の学生の一人であるジョン・マーシャルを紹介させていただきます。私たちが行っているモデリングには、いくつかの異なる種類があります。まず、理解するためにモデリングを必要とする、生物学の基本的な特徴があります。例えば、個体群サイズ、生存率、移動率などが挙げられ、それらの例をいくつか見ていきます。次に、転移因子を放出する場合、重要と思われる変数が少なくとも2050個あることを理解する必要があります。その重要性を口頭での議論だけで判断するのは時に困難であるため、非常に精密な数学的モデルを用い、「もしこれが機能するのであれば、転移因子の導入された蚊の適応度は〇〇でなければならない」、あるいは「蚊の移動率は〇〇である必要がある」といった記述を行いたいと考えています。このように、私たちはその点に関して分析的な検討を行ってきました。次に取り組むべき課題は、単に期待値を導き出すだけでなく、初期放出後の挙動を評価することです。その段階で試験を実施し、結果を得たとして、それが何を意味するのでしょうか。それは成功したということなのか、それとも失敗したということなのか。そのためには、より複雑なシミュレーションが必要になります。付け加えるならば、それが我々グループ4が最初にこのモデルに組み込まれた理由です。そして、さらに深刻な問題、特に倫理的な検討事項という極めて深刻な問題があります。どのような不具合が起こり得るのか。そして、起こり得る問題はどの程度深刻なのかということです。適切な停止ルールがある場合は、それを非常に明確にし、万が一問題が発生した際にどのように状況を収拾するかを把握しておく必要があります。例えば、スーパー蚊を作製したとしましょう。最初に行った研究では、個体群におけるコアパラメータとその値を特定することに主眼を置きました。個体群サイズはどのくらいか。遺伝子流動はどの程度起こっているか。この地域における蚊の日当たり生存率はどのくらいか。私たちは、標識再捕獲法（Mark Release Recapture）と呼ばれる、非常に確立された伝統的な手法を用いました。この標識再捕獲法の仕組みは、まず、例えば1,000匹などの大量の蚊を捕獲することから始まります。村々へ赴き、壁から吸引してバイアルに入れ、そこにUVライトで蛍光を発する少量の粉末を付着させます。これは、店舗用やサイケデリックな小物の塗料に使用されているものと同様の粉末です。そして、標識を付けた個体を再び放し、後日、壁面で再捕獲します。再捕獲された数と場所に基づき、数学的モデルを用いて、個体群の大きさ、移動距離、および生存率について推論を行います。この最初のビデオでは、最初の実験の主な結果のまとめをご覧いただけます。モデリングが遺伝子組み換え蚊のプログラムを支援する方法はいくつかあります。そのうちの一つは、単純に蚊の基礎的な生物学を理解することを目的としています。これはこの分野における私たちの極めて初期の研究であり、どの程度の分散が起きているのか、個体群サイズはどのくらいか、蚊の生存率はどうなっているのかを推定しようとしたものです。こちらにある研究結果の要約を見ると、視聴者の皆様にとって興味深いと思われる生物学的な基本特性がいくつかあります。まず、マリ共和国で多くの研究を行ってきたボトムボディ村の様子をご覧ください。この村は約70の異なる住居群で構成されており、それぞれの群には複数の寝室がある場合があります。それらがここに示されています。これらの家屋は主に泥で造られており、蚊が自由に出入りできるようになっています。日周生物学は、ここにある色に反映されています。これが夜です。例えば薄明を想定してください。黄色は昼間であり、蚊のパターンはそれぞれ異なります。例えば、日中はそのまま留まっており、薄明の時間になると動き出し、餌場や産卵場所を探しに外へ出ます。そして、夕方から夜中にかけて戻ってきます。各住居の周辺領域が異なる色で示されていますが、これは蚊がターゲットを絞り込むために利用するCO2と体臭の勾配を表しています。最初の1年間に得られた最も重要な結果の一つであり、本手法を用いて明らかにしたのは、ある村の集団内において、どこに放したとしても、1日、2日、あるいは3日後には、蚊が数キロメートルにわたって均一に分布するということでした。したがって、その後のモデリングの観点から言えば、ある村は単に一つの村であると言えます。村の内部に区別はありません。そこで問題となるのは、村の間、および蚊の異なる亜種の間でどの程度の移動が起こるかということです。次の図では、異なる染色体形態に関する現在の知見と、村落間における移動について説明します。先ほどのビデオで見たように、1つの村の中では1〜2日の間に多くの移動があり、基本的には均質ですが、現実にはここで示されているよりもはるかに複雑な状況があります。まず、マラリアを媒介する蚊は1種類だけではありません。実際、この村には数種類存在しますが、ボンハムとマリには Anopheles gambiae という単一の種しかいません。しかし、その単一の種には、いわゆる複数の異なる亜種があり、これらは染色体型と呼ばれ、同一の場所に共存しています。また、遺伝子を個体群に導入する場合、つまり転移因子を一種の形式で導入する場合、それはすべての個体を移動しなければなりません。そして、それは非常に複雑な様式を呈する可能性があり、それを真に理解するための唯一の方法は、コンピュータシミュレーションを用いてさらに深く理解することです。個体群のサイズは年間を通じて変動します。そして、これまで考慮していなかった村から村への移動を組み込む必要があります。ここで、学生が作成した動画の一コマを用いて、この問題を説明します。こちらが1つの染色体形式です。こちらにもありますし、あちらにもあります。これらはMopti Savannah iCalフォームと呼ばれます。黄色の円の大きさは、個体群の大きさを表しています。黒い線の強度は、この場所の地点間でどれだけの遺伝子流動が起こっているかを示しています。ニジェール川が流れており、スケールバーの距離はおよそここからここまでで10、15、30kmと考えられます。それではまず、年間を通じてどのようなことが起こるかを見てみましょう。ここは非常に乾燥した地域です。サハラ砂漠のすぐ南に位置し、トゥンブクトゥからもそれほど遠くないため、砂漠の縁に非常に近い場所です。1年の大半を占める乾季には、蚊が繁殖できる場所がないため、蚊はほとんど存在しません。しかし、6月、7月、8月に始まり、9月、10月まで続く雨季に入ると、膨大な数の蚊が発生します。私が活動しているある地域では、1人1晩あたり500匹を超えることもありますが、この地域ではそこまで多くはありません。とはいえ、季節変動は非常に大きく、個体群サイズの変化、さまざまな染色体型との関連、そして遺伝子流動について、実際に何が起きているのかを理解するには動画で確認することが役立ちます。これらの要素はすべて、最終的に放出を行う際に重要となります。こちらが1年間のサイクルです。開始時点では、ここでも確認できるように、個体群サイズはかなり小さい状態です。その後、9月から10月にかけて、各村で個体群サイズがかなり大きくなり、異なる村の間で多くの遺伝子流動があることがわかります。年が進み再び乾季に入ると、個体群サイズは再び減少し、それに伴い遺伝子流動も徐々に減少していきます。このように、ここでは多くの事象が同時に進行していることがわかります。さらに遺伝学的な要素を導入すると、状況はより複雑になります。したがって、真の理解を得て予測を行い、特に成功させるために不可欠な条件を設定するためには、これらを一度にすべてではなく、一つずつ個別に検討する必要があります。そのために、これまで見てきたものとは異なる種類のモデルを用いて、すべてを統合して捉えることが非常に有用です。そのため、私の学生の一人であるJohn Marshallがここ1、2年取り組んできたような解析モデルがあると有用です。それでは、John Marshallです。私はTable研究室の大学院生で、より遺伝学に焦点を当てたモデリングの取り組みに従事してきました。具体的には、転移因子が集団内に広がる際のパラメータに注目しています。転移因子は自己複製を行い、複製されることでより高い頻度で継承されるため、このように拡散します。そのため、これらはドライブによって駆動され、集団内に遺伝子を導入させることが可能です。したがって、例えば転移率（転移が起こる頻度）や、転移の結果としてしばしば生じるフィットネスコストの増大に関心があります。また、転座因子がコピー数を増やすにつれて、転移の頻度は低下します。このように、相反するダイナミクスが存在しており、数学的モデルを用いてそれを捉えることができます。ここでは、より複雑なモデルを用いて、1年だけでなく2年間にわたる経過を追跡します。また、追加機能として、トランスポゾン要素の頻度を個体群の色で示します。したがって、個体群サイズはディスクの大きさであり、ディスクの色は転移因子の頻度であることを覚えておいてください。ここでは、すべての個体群で頻度が非常に低い状態から開始します。年がゆっくりと経過し、雨期に入ると、個体群サイズが大きくなり、最初は放出された個体群のみが赤くなることがわかります。そして、実用上のあらゆる目的において、ここでは100%となっています。他の地域では、遺伝子流動が不十分であったため、まだすべてが形質転換されたわけではありませんが、遺伝子流動の率が低いにもかかわらず、2年目までにはほぼすべてが転移因子を持つようになることがわかります。したがって、これらの値を用いたシミュレーションの最終的に、探索対象となっているすべての村の全地域において、転移因子の頻度は99%から100%の間になります。ジョン・マーシャルによる解析モデルを用いた研究により、転移率が転移因子が集団内をどのように移動するかに決定的な影響を与えることが示されたことを思い出してください。同様に、どの染色体形態を放出するかによっても大きな違いが生じます。そして、我々が研究した多くのシナリオの一つであるこの代替シナリオでは、mopti型ではなくAbaco型で放出し、かつ、最初にお見せしたものよりも低い転移率を用いた場合について見ていきます。こちらは、おそらくより合理的で達成しやすく、2年後には結果が大きく異なる例です。ここに2年周期のサイクルがありますが、途中で一時停止して、その顕著な違いを確認できるようにします。ここでも個体数は増加しますが、今回はMTI形式ではなく、baco形式で放出しています。そして2年目、雨季の中頃に個体数が増加した際、こちらをご覧ください。以前のように至る所が赤くなっているわけではありません。さらに、すべての転位がここに集中しているように見えます。これは、iCal型とMTI型の間の遺伝子流動が、サバンナ型とMTI型の間に比べてはるかに少ないためです。そこで、年間の経過を追っていくと、100%ではなく、iCal形式のエリア全体では現在わずか20%となり、サバンナはわずか8%となります。そしてモプティについては、実験の設計や評価の観点からすると、実質的に転移因子を全く受け取っていないことになります。このように、期待値を導き出すだけでなく、それを評価するためにも、こうしたシミュレーションを行うことが極めて重要です。最後に、十分な注目を集めていない側面について説明します。それが倫理的な検討事項です。これまでの研究の多くは、機能するものを作り出そうとする遺伝子工学的アプローチに重点が置かれてきました。しかし実際には、たとえ機能するものがあったとしても、問題が残ります。もし放出されたらどうなるでしょうか？ 何か問題が起きたらどうなるでしょうか？ これらの蚊が多くの非常に深刻な疾患を媒介することを忘れてはいけません。もしそれらがスーパーバグとなり、さらに効果的に伝播し始めたらどうなるでしょうか。あるいは、抗生物質耐性を獲得し、それを他の種に広めた場合はどうでしょうか。あるいは、これまで伝播することができなかった別の疾患を伝播し始める可能性もあります。これらは、起こり得る非常に多くの恐ろしい事象のうち、わずか3つの例に過ぎません。そして、研究するための実験的根拠が不足しているため、私たちはコンピュータモデルに基づいて政策を策定せざるを得ません。これを行うには、いくつかの方法があります。ジョンは、起こりうる不具合の一つの側面にのみ注目していますが、明らかに他にも多くの要因が存在します。そして、我々が今後取り組むべき、まだ完了していない課題の一つは、問題が深刻なレベルに達した際に、一度停止して過去に発生した不具合をどのように修正するかを提示するモデルを作成することです。願わくば、そのような情報に基づいて行動しなくて済むことを望みますが、あらゆる不測の事態に備えてコンピュータモデルを用意し、人を月面に着陸させたときと同様に、遺伝子組み換え蚊を放出した後に起こりうるあらゆる不測の事態についても、シミュレーションを用意しておく必要があります。したがって、これらのモデリングの取り組みや、このセグメントで述べられてきた他のモデリングの取り組みは、プロジェクトが機能するかどうかを評価する上で重要です。生態学的スケールでの実験を行うことはできません。なぜなら、それは実験ではなく、実際の放出になってしまうからです。そのため、パラメータの測定を行い、モデルを通じて物事がどのように機能するかという概念を構築し、それが機能するのか、あるいは機能しないのかという見通しを立てることが重要になります。さらに、モデリングに取り組む側が、分子生物学者に対してどのパラメータを測定すべきか、どのパラメータの測定が重要であるか、また測定を行う際にプロジェクトを成功させるためにどのような値が重要であるかについて、推奨事項を提示することが重要です。

predicting-effectiveness-population-replacement-strategy-using

Research

JoVE Journal

Biology

生物学

University of California, Los Angeles.  チャールズテイラーとジョンマーシャルは、人口置換戦略の有効性を評価するための数学的モデリングの有用性を説明する。洞察力は、計算モデルは、蚊の個体群動態とA. gambiae亜種を通じて、転移因子の拡散に関する情報を提供する方法に与えられます。野生に遺伝子組み換え蚊をリリースするの倫理的な問題について議論する。

数理モデルを使用して人口置換戦略の有効性を予測

この記事について

サマリー

要約

開示事項

再版と許可

タグ