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制御性t細胞：移植拒絶反応とi型糖尿病を治療するための治療の可能性

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

制御性T細胞：移植拒絶反応とI型糖尿病を治療するための治療の可能性

ジェフ・ブルーストーンです。UCSF糖尿病センターのディレクターを務めております。現在はこちらの研究室におり、免疫寛容ネットワークの統括を行っています。私の研究は、免疫系がいかにして自己と非自己を区別しているかという基礎的な理解と、免疫寛容と呼ばれる状態を誘導するための治療法の活用に関するものです。免疫寛容とは、免疫系が調節されることで、自身の膵臓や脳、関節などを異物として認識して攻撃することを防ぐ能力のことです。こうした攻撃は多くの自己免疫疾患で起こります。私たちは特に、免疫系を教育または再教育し、自身の組織を保護する能力を阻害したり破壊したりすることなく治療を行うための、薬剤療法および細胞療法の両方に注目しています。T細胞が胸腺を通過したり、B細胞が骨髄から出たりする際、常に自己と非自己を区別することを学習しなければなりません。これが免疫寛容と呼ばれるものであり、自身の組織を許容し、それを破壊したり攻撃したりしない能力のことです。多くの疾患においてしばしば起こるのは、環境的および遺伝的な要因によって免疫系が自身の組織を攻撃し始め、寛容が破綻することです。私たちの治療法のいくつかで再確立しようとしているのは、まさにこのシステムです。汎用的な免疫抑制とは対照的に、免疫寛容療法の最終的な目標は、継続的な治療を必要とせずに、実際に寛容を再確立させる治療法や薬剤を開発することです。現在では、腎移植や肝移植を受けた方が、免疫系による腎臓、膵臓、または肝臓への攻撃を防ぐために、1日に20錠から30錠もの薬剤を服用しなければならない場合があります。しかし将来的には、免疫系を変化させて腎臓や肝臓に対して寛容にさせ、拒絶反応を起こさないようにする何らかの治療法を提供できるようになるかもしれません。免疫寛容におけるより興味深い要素の一つは、体内の臓器を保護し、免疫系がそれらの組織を攻撃しないように調節することを役割とする特殊な細胞が存在することが発見されたことです。これら、いわゆる制御性T細胞は、ここ10年ほどで免疫寛容を理解する上で非常に重要かつ中心的な役割を果たすようになっています。実際、制御性T細胞はしばしば抑制性T細胞として知られています。T細胞については、Dick Hanらによる初期の発見と記述から、すでに30年が経過しています。残念ながら、1980年代において、これらの細胞は、他の細胞と区別できる固有の生物学的または生化学的マーカーが欠如していたことや、T細胞がタンパク質を認識する方法および免疫系の仕組みに関する当時の理解ではデータの解釈が困難であったことから、一部で評価を落としました。しかし、1990年代半ばから、Shimon Succiら研究者による先駆的な研究を通じて、制御性T細胞の細胞学的および生化学的な基盤への理解が進みました。その結果、2000年代初頭にFox P3と呼ばれる転写因子が発見されたことで、ようやくこれらの細胞に特異的なタグを付け、真に理解することが可能となりました。それ以来、これらの細胞を増殖させ、単離し、動物に再導入することで、免疫寛容を誘導できることを実証しており、それこそが我々の研究の核心となっています。この分野における最も重要な課題の一つは、免疫応答および寛容誘導の両方におけるtregsのメカニズムを解明することです。また、これらの細胞が病原性を持つ他のT細胞に作用するのか、抗原提示細胞に作用するのか、あるいは最終的に免疫応答を調節するサイトカインを産生するのかという点について、数多くの疑問が投げかけられてきました。我々の研究では、in vitro および in vivo イメージングに基づき、これらの細胞が膵臓における主要な抗原提示細胞である樹状細胞に直接作用していることが示唆されました。我々は、調節性T細胞を緑色に、樹状細胞を別の色に標識することで、調節性T細胞が樹状細胞と直接的に相互作用し、それによって樹状細胞が病原性T細胞応答を活性化させる能力を根本的に変化させることを実証しました。したがって、調節性T細胞は、直接的に、あるいは IL 10 や TGF beta などの介在性サイトカインを介して樹状細胞を教育または変化させ、病原性T細胞応答を活性化させる能力を低下させると考えています。はい。制御性T細胞のより興味深い側面のひとつは、胸腺に存在し、胸腺の発達過程で分化する非常に特殊なサブセット、いわゆるナチュラルTreg（自然制御性T細胞）に加えて、免疫応答の過程で他のT細胞が実際に制御性T細胞へと転換し得るという概念です。これは、Fox P3をオンにすることが知られているTGF betaなどのサイトカインによってFox P3が直接的にアップレギュレートされる場合や、あるいはFox P3陽性ではないが制御性T細胞の特性を持つようになる細胞などの形態で起こります。これらのいわゆるアダプティブtreg（誘導性制御性T細胞）は、炎症を起こした組織に局在する抗原と相互作用するため、炎症反応の調節において一般的に非常に重要です。そして、これらのアダプティブ細胞はおそらく標的組織における局所的な免疫寛容の維持に不可欠であると考えられます。一方で、ナチュラルtregは、個体または患者全体における免疫恒常性の維持や、自己反応性の全般的な抑制において、より有用または重要であると考えられます。これらの制御性T細胞が免疫恒常性の維持に不可欠であることが分かったところで、もしこれらの細胞が機能しなくなった場合に何が起こるかを考えてみましょう。実際に、ノックアウト技術を用いたマウスモデルでFox P3を欠損させた場合、あるいはIPEXと呼ばれるヒトの疾患において、個体は短期間で死亡します。これは、肝臓、腎臓、心臓などの各標的組織にT細胞が浸潤し、組織が破壊されるという大規模な自己免疫疾患によるものです。このように、これらの細胞が個体を保護するために必要となるのが、根本的な免疫恒常性なのです。制御性T細胞に関する重要な発見の一つは、これらの細胞を単離し、特定の方法で増殖させた後、疾患を持つ個体に再導入することで、免疫システムを恒常性維持の状態（ホメオスタシス）に戻せる可能性があるということです。実際に、私たちの研究室や他の研究グループによる研究では、これらの細胞を取り出して最大1,000倍まで増殖させ、それらが抑制活性を保持していること、および個体動物に再導入して調節反応を誘導できることを示してきました。現時点で最も成功を収めているのは自己免疫疾患の治療であり、例えば糖尿病の動物モデルにおいては、ex vivoで増殖させた少数の抗原特異的な制御性T細胞を導入することで、糖尿病の発症を予防したり、あるいは改善させたりすることが可能です。同様の方法で増殖させた細胞集団を用いて、近い将来にヒトへの適用ができるようになることが期待されています。今後は、自己免疫疾患にとどまらず、より広範な免疫学的状況への応用が期待されており、その中でもおそらく最も困難な課題が移植であると考えられます。現在、私たちは6種類以上の臓器を人体に移植していますが、移植後の拒絶反応を防ぐために、依然として生涯にわたる免疫抑制剤の投与が必要です。期待されているのは、腎臓、肝臓、膵臓、膵島移植などのドナー組織を認識する制御性細胞を取り出し、それらの細胞を対象組織に標的化させることで、免疫系による組織の異物認識を防ぐことです。これにより、同種免疫反応を安全な自己反応へと変換し、継続的な免疫抑制剤治療を行うことなく拒絶反応を防止することが可能になると考えられています。したがって、この特定の治療法が1型糖尿病患者の治療に非常に適切であることが期待されます。インスリンを産生するβ細胞がすべて破壊された後、最終的にこの疾患を治療できる唯一の方法は、膵島または何らかのインスリン産生細胞を用いて個体を再構成すると同時に、自己免疫および同種免疫応答による破壊を防ぐことです。そこで我々のアプローチとしては、長期の糖尿病患者に対し、現在は死体ドナーから、将来的には幹細胞やその他のソースから膵島を移植してインスリン産生能を実際に回復させ、同時にその環境に制御性T細胞を導入することで、外来ソース由来の膵島の拒絶反応を防ぐことを目指しています。前述の通り、これらの患者に免疫寛容を誘導するという考えを実現するには、インスリン産生細胞の供給源だけでなく、薬剤と細胞療法の組み合わせが必要となります。調節性T細胞などを用いて個体を恒常性維持の状態にある免疫寛容状態にし、糖尿病患者に導入した外来組織が認識され、破壊されないようにすることを目指しています。具体的に、患者内でインスリン産生ベータ細胞を実際に再構成するための我々のアプローチは、動物モデルで行っているような実験から始まります。すなわち、膵臓から調製した膵島を取り出すことです。膵臓の全細胞のうち、インスリンを生成する膵島はわずか0.5%程度であることに留意し、それらの細胞を単離および精製して、レシピエントに再導入できるようにします。これらの細胞を再導入する方法として、動物モデルで日常的に行っている腎被膜下への移植、あるいはヒトで行っている肝臓への直接移植のいずれかを採用します。細胞が腎臓または肝臓のいずれかの部位に導入されると、その部位に定着し、生存およびインスリン産生に必要な血液やその他の栄養素を得始めます。こうして産生されたインスリンは、必要に応じて他の組織や器官へと循環します。そして、細胞が組織内に定着した後の最終的な目標は、さまざまな免疫療法を用いて治療を行い、免疫系が組織内の細胞を攻撃するのを防ぐことです。当然ながら、すべての新規免疫療法には多くの課題があり、tregsも例外ではありません。これを治療法として確立させようとする際、いくつかの点に留意する必要があります。現状では細胞数に懸念があり、自己免疫と同種免疫の両方を抑制するために必要な抗原特異性を持つ細胞を、少数しか特定できていないという点です。したがって、それらの細胞を単離し、さらに個人を治療するのに十分な数まで増殖させる方法を検討する必要があります。加えて、これらの細胞が真に純粋な制御性T細胞であるか慎重に確認しなければなりません。保護的に働く制御性細胞ではなく、病原性を持ち異組織を攻撃する能力のある細胞を投与するという過ちを犯してはならないからです。したがって、これらの細胞の安定性と堅牢性を理解し、さまざまな炎症条件下でどのように生存するかを明らかにすることが極めて重要になります。3つ目に懸念すべき点は、引き起こされる可能性のある非特異的な免疫抑制です。これらの制御性細胞は、広範に免疫応答を抑制するように設計されています。したがって、移植片の拒絶反応を抑制すると同時に、細菌やウイルス、あるいは今後発生する可能性のあるがん細胞を認識する個体の能力まで阻害することは避けなければなりません。そうではなく、個体に移植した組織に特異的に標的を絞った状態を維持する必要があります。そして最後に、あらゆる細胞療法の共通の課題だと思いますが、各患者に個別の細胞セットが必要となるため、これを堅牢かつ日常的に、何度も繰り返し実施できるようにすることです。これは、単に棚から取り出して使用できるような薬剤ではないからです。したがって、FDA（米国食品医薬品局）が承認した適正製造規範（GMP）に準拠した技術を確立し、常に同一の方法でこれらの細胞を培養し、真に均質で十分に定義された細胞集団を用いて作業が行われていることを確実にする必要があります。このようなプロジェクトの資金調達について考えると、それは常に、この研究を前進させるために重要な基礎科学を支援するNIH（米国国立衛生研究所）からの連邦資金と、幸いにも我々を支援してくれている他の組織との組み合わせになります。例えば、若年性糖尿病財団（Juvenile Diabetes Foundation）などは、コミュニティから多額の資金を集め、このようなリスクの高いプロジェクトを支援してくれています。そのため、私たちはNIHやJDRFに加え、時には製薬会社とも提携することができ、幸いにもこのようなプロジェクトを推進させることができました。現時点では、資金調達は十分であると考えており、このプロジェクトを効果的に前進させたいと切に願っています。糖尿病コミュニティにおいて、連邦政府および非連邦政府の両方からこの疾患に対して非常に強い関心が寄せられていることは、私たちにとって幸運なことです。もちろん、疾患が実際に拡大し、流行レベルに達しているという事実を考えれば、それは不適切ではありませんが、既存の資金がこのプロジェクトを推進するのに十分であることを願っています。他のすべての科学者と同様に、世界中の問題への対処、イラクでの戦争への対応、軍事費などにどれほどの資金が費やされているかを考えると、私たちは常に資金不足であり、正当に評価されていないと感じます。その資金のほんの数日分があれば、NIHを1年間支援できることを考えると、私たちの優先順位がどのように設定されているのか想像し難いものです。科学者として、人類の健康や人類の状態を変えるためにできることはまだ多くあると考えているからです。ですから、50年後の科学の進歩がどのようになっているのか、期待し続けたいと思います。その頃には、健康保険やHMO（管理医療組織）、管理体制についての議論はなくなっているでしょう。代わりに、我が国の、そして世界の健康を変えることになる、驚くべき発見について語り合っているはずです。前世紀の変わり目に起きた産業革命と同様に、今世紀における最大の影響は、急性疾患と慢性疾患の両方を含む疾患への向き合い方をいかに変えたかという点に現れるでしょう。私たちは、一般の方々にその価値をご理解いただき、私たちがそのような変化をもたらそうとする取り組みを評価していただけることを願っております。

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