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組織工学への実験的アプローチ

Experimental Approaches to Tissue Engineering

私はAli Kamasiです。現在はハーバード大学とMITの健康科学・技術部門（Division of Health Sciences and Technology）の助教を務めております。また、ハーバード医学大学の附属病院であるブリガム・アンド・ウィメンズ病院（Brigham and Women's Hospital）においても、ハーバード医学大学との共同任命を受けています。私の研究領域は、マイクロスケールの組織工学およびバイオーム分野です。私の学問的な背景についてですが、もともとは化学工学からスタートしました。トロント大学で化学工学の学部課程を修了した後、より生物学に重点を置いた工学に強い関心を持つようになりました。そのため、引き続きトロント大学にて生物医学工学の修士課程に進み、特に幹細胞分化の研究に従事しました。その後、私はMIT（マサチューセッツ工科大学）に入り、ロバート・ランガー教授のもとでバイオエンジニアリングの博士号を取得しました。数ヶ月のポストドクター期間を経て、現在の職に就きました。私たちが重点的に取り組んでいる研究領域は、生物学、工学、そして材料科学の接点に位置する分野です。私たちが取り組んでいるのは、生物学者が長年解決しようとしてきた疑問に対し、新しい技術や視点を取り入れることで、これまで不可能であった方法でアプローチすることです。私たちが解決しようとしている主要な医学的問題の一つが、臓器不足です。移植可能な3次元臓器をどのように作製できるかという点です。周知の通り、臓器提供は著しく不足しており、多くの患者が移植可能な臓器を必要としていますが、待機リストは膨大な数に達しています。私たちや組織工学分野の他の研究者が取り組んでいることの一つは、人工組織を作製するためのアプローチを確立することです。同様のコンセプトにおいて、現在、創薬や新薬の開発における大きな課題となっているのが、体外で組織を再現するより優れたモデルをどのように構築するかということです。これにより、薬剤や化学物質を試験し、それらがこうした組織にどのような影響を与えるかを確認できるようになります。それが適切に実現できれば、どの薬剤が実際に有効であるかについて、より精度の高い予測が可能になります。そうすることで、承認後の薬剤回収や副作用といった問題を回避し、より優れた創薬プロセスを実現できます。マイクロ流体デバイスは、マイクロスケール技術と呼ばれる分野の一種です。そこで、まずはこのマイクロスケール技術について説明しましょう。彼らが試みているのは、生物学的組織や生物学的システムの複雑さを模倣することです。ほとんどの細胞は数十µm程度です。そのようなスケールで細胞を真に理解するためには、10µmよりもはるかに小さい範囲から10µmよりも大きい範囲までの長さスケールにおいて、細胞が見るものや感知するものを制御できるエンジニアリング技術が必要となります。これにより、個々の細胞を隔離し、その周囲環境を操作することが可能になります。マイクロフルイディクスのようなシステムを用いることで、可溶性因子を細胞に届ける方法を非常に厳密に制御できるようになります。その具体例として、マイクロ流路内でケモカイン、成長因子、またはサイトカインの濃度勾配を形成させることが挙げられます。これにより、通常の発生過程や、生物学的システム内で生じている、細胞にその役割を指示する生物体全体の濃度勾配を模倣することが可能になります。マイクロ流体システムを用いることで、このような生物学的な複雑性を非常に迅速かつ制御された方法で再現し、こうした濃度勾配や生物学的・空間的に方向付けられたシグナルにさらされた状態での細胞挙動を直接的に解析することができます。組織工学は、おそらく20年から30年ほど前、移植可能な細胞を利用し、それらを材料と融合させることで、より優れた三次元組織を構築しようというアイデアから始まりました。当初は、生分解性材料を用いてフォーム（発泡体）を作製しようとする試みから始まりました。このように、これらは非常に多孔質な構造となっています。次に、これらのフォームに細胞を播種します。細胞がフォーム内部を移動すると、特定の場所に定着し、時間の経過とともに、細胞が独自の生物学的マトリックスを堆積し始めます。また、これらの材料は生分解性であるため、時間の経過とともに分解され、最終的には完全に生物学的な組織のみが残ります。このアプローチは、軟骨などの比較的単純な臓器に対して特に有用であり、実際に、FDAの承認を受けた人工皮膚などの事例も存在します。そのため、臨床的に実用的となってきました。このアプローチがさらなる改善を必要とする可能性があるのは、心臓や肝臓のような、より複雑な構造に関してです。そこでは、細胞同士の相互作用が厳密に制御されており、マイクロスケールでの複雑性と構造が非常に精密に制御されています。組織工学における当初のアイデアの一つは、細胞を配置すれば、細胞が自ら再配置されることで、生体内で見られるこのような複雑さの一部を実際に生成できるというものでした。しかし、それは、ある程度までは起こるものの、完全には起こりません。したがって、微細構造レベルで見ると、組織工学で作製された臓器は、依然として真の生体組織とは異なることになります。それは、細胞が発生過程で行われるように、完全に自己組織化されるわけではないためです。したがって、マイクロスケールにおいて、また組織工学をマイクロスケールへと展開させるにあたって私たちが試みているのは、この複雑性を再現することです。では、それをどのように実現するのでしょうか。そして、私たちが再現したい複雑性とはどのようなものなのでしょうか。まず、血管化組織は非常に血管が豊富であり、それによって組織に酸素や栄養素、その他の必要な物質が供給されています。そのため、現状では大規模な組織構造を工学的に構築し、すべての細胞に適切な量の栄養素と酸素を供給することは非常に困難です。マイクロスケール技術によって可能になることの一つは、3次元構造内に微小血管系を直接構築できる可能性があるということです。マイクロスケール技術によって可能になるもう一つのことは、この3次元構造内における異なる細胞種の相互作用の制御を試みることです。例えば、特定の構造の中にある細胞種を配置し、その隣に、生体内にある時と同様に別の細胞種を配置させたい場合があります。マイクロスケール技術を用いることで、生体内に存在するこのような幾何学的形状や複雑性を、我々の3次元構造の中で再現することを試みることができます。したがって、必ずしもスキャホールド内部で直接自己組織化することを期待する必要はありません。そこには多くの課題があります。組織工学における主な課題の一つは、たとえ3次元的な組織を作製できたとしても、それが機能的であることが求められる点です。通常の組織が持つ多様な機械的、生化学的、代謝的な機能を、これらの組織工学的に作製された臓器が基本的に再現し、模倣する必要があります。現在、多くの組織工学的に作製された臓器が、生体本来の生物学的性能に達していないことが課題となっています。その原因の一部は、現在使用されている材料の種類にあり、必ずしも多様な用途に合わせて最適化されているわけではありません。また、これらの3次元スキャフォールド内の細胞が、通常の発生や正常な創傷治癒の過程で生体内で起こる反応を完全に再現し、真に再生または分化した組織を模倣した最終構造を得るためには、発生生物学および創傷治癒の生物学について、さらに深い理解が必要です。そして、生物学的な側面については、現在もなお研究と開発が進められています。つまり、課題の一つは生物学であり、もう一つはより優れた材料の開発です。そして最後になりますが、依然として大きな問題となっているのが細胞源だと思います。ですから、代替的な細胞源の探索に取り組むことは非常に重要です。成体幹細胞は非常に生存能力の高い細胞源となる可能性があります。また、胚性幹細胞や、皮膚細胞などの他の細胞を用いて極めて未分化な細胞を得て、その分化を誘導することで生存可能な細胞源を確保するという、新たなアプローチも模索されています。したがって、今後5年間における主要な3つの課題は、材料の改善、生物学的理解の深化、そしてより適切な細胞源の確保であると考えられます。これらのマイクロスケール技術を、生物学者と組織工学者の双方にとってより広く適用可能にするために、今後多くの変化があるでしょう。多くの人々が、生物学を深く研究し、かつマイクロスケールの解像度で組織を構築することがいかに重要であるかに気づき始めていると思います。そして、この傾向は今後数年間にわたって継続していくものと信じています。また、もう一つの側面として、最終的な成果物に関わる人々、つまり臨床医やFDAなどの規制当局、そしてビジネス担当者の間で、より多くの相互作用が生まれると考えています。したがって、基礎研究者とこれらの組織との交流がますます活発になり、開発された科学的知見を商業化する際の大いなる課題は何であるかを実際に振り返り、検討することになるでしょう。そして、それをいかにして安全かつ倫理的に責任ある方法で実現するか、というのが重要だと思います。科学的な側面において、まだ大きな進展の余地があると考えています。また、その他の点に関しても、取り組むべきことは多く残っています。少なくとも今後5年間は、最初の一歩を踏み出す段階であり、その次の10年から15年で、これらの技術、特に組織工学と、それを創薬アッセイなどに適用した際の展開が、真に興味深い段階に入ると考えています。実世界での応用方法については、どの臓器を対象とするか、またどのような用途であるかによって大きく異なります。人工組織の最初にして最も明白な応用先は、創薬や診断の分野でしょう。そこでは、体外の組織培養において、より優れた生理学的モデルを構築し、生物学的機序をより深く理解するため、あるいは有効な化学物質や薬剤を理解するために、それらを分析・探索することが求められています。この分野における最大の課題は、生体組織を可能な限り完全に模倣することです。そうすることで、組織構築物によってある物質が毒性を持つと判定された場合に、それを動物に投与しても同様に毒性を示すという確信が持て、動物でどのような反応が得られるかを非常に高い精度で予測することが可能になります。したがって、実際の治療への応用に関しては、克服すべきハードルがまだ多くあると考えています。主な課題は、これらの治療剤が短期的および長期的にどのように挙動するかということだと思います。なぜなら、組織工学的に作製された細胞や、胚性幹細胞由来の細胞、あるいは他者由来の細胞といった外来細胞が、私の体内や他者の体内で長期的にどのように挙動するかについては、まだ誰も完全には理解していないからです。また、他に倫理的な問題もあると考えています。例えば、倫理的に責任ある形でありながら、科学的および臨床的に実現可能である最良の細胞源とは何であるか、といった点です。さらに、実際に臓器を工学的に作製することに関しては、安全性と適切な機能性の両立が可能かどうかが大きな疑問となります。また、あらゆる種類の組織工学的な臓器が克服しなければならない規制上のメカニズムも数多く存在します。そして、現在のFDAは、治療用途にエンジニアリングされた生物学的組織を実際にどのように規制すべきかについて検討し始めていると考えています。この種の製品が商用化に至った先例が1つか2つあるとは思いますが、研究室から最終製品に至るまでに何が起こるのかを正確に把握できるような、非常に標準化されたルートはまだ存在しません。これらの人工生物学的組織に関しては、対象となる臓器によって大きく異なります。例えば、皮膚のようなものであれば、すでに実用化されています。心臓のような、完全な心臓に関しては、まだ非常に先のことだと思います。控えめに言っても、おそらく50年後くらいでしょうか。もっと早く実現するかもしれませんが、正常な生物学的組織と同様に、適切な複雑さを持ち、適切に機能するものを作成するには、多くの課題があります。しかし、完全な心臓ではなく、心臓組織のようなより小さなものに関しては、実現にかなり近づいていると考えています。臨床応用や、実際に規制プロセスを経たものについて言えば、移植可能な心臓組織の断片を実現することは、15年以内には可能だと言えるでしょう。現状、薬剤ひとつを承認させるのに12年もかかるため、このプロセスの大部分は規制段階にあると考えています。したがって、たとえ現時点で完璧だと思われるものができたとしても、それが安全であり、かつ適切な機能を果たして患者に広く適用できることを確認するには、少なくとも10年はかかるでしょう。

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