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方法論記事

実験用ラットにおける味物質の強化特性を評価するための新しい方法：オペラント口腔内自己投与

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DOI：

10.3791/50956

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2014年2月6日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Psychology, University of Guelph

この記事について

サマリー

口腔内自己投与：現在の研究では、実験用ラットにおける味の良いソリューションの強化効果を評価するための新たな手順を評価します。このために、オペラント異なる濃度で甘いソリューションの口腔内注入のため（ つまり、レバーを押す）が応答を強化継続的かつ進歩的な比率のスケジュールで測定した。

要約

本稿では、食品への依存症のバイオ行動の基礎を研究するための新しい方法を説明します。この方法は、薬物のオペラント自己投与の行動の態様と味の反応性の外科的構成要素を兼ね備えています。非常に短い全身麻酔下で、ラットを口腔内（IO）、口腔内で直接試験溶液の送達を可能にカニューレで注入される。彼らは試験溶液のIO注入を受けるようにレバーを押すことができる動物は、次いでオペラント自己投与室で試験する。 IOの自己投与は、固形のペレットまたはレセプタクルで配信ソリューションの応答注ぎ口やオペラントから溶液を飲ん伴う実験手順に比べていくつかの利点があります。ここでは、IO自己投与が高果糖コーンシロップ（HFCS）の自己投与を研究するために用いることができることを示している。ラットを最初にOPの最大量を評価し、プログレッシブ比（PR）スケジュールに自己投与について試験したHFCSの異なる濃度（ すなわち 、8％、25％、および50％）が放出される現象erant。この試験の後、ラットの自己管理、これらの濃度10日間連続しての補強（各レバープレス用すなわち 1注入）の継続的なスケジュール（1セッション/日、それぞれの持続3時間）にした後、それらを広報スケジュールで再試験した。 HFCSの最低濃度（8％）以上の可変自己投与を維持したが、連続強化スケジュールで、ラットは、より高濃度の少ない点滴を取った。また、PR試験は8％、25％及び50％未満の強化値を有することが明らかになった。これらの結果は、IO自己投与は、取得と甘い溶液のための応答の維持を研究するために使用され得ることを示している。集中と強化スケジュールの違いによるオペラント反応の感度は、IO自己投与oを自発的摂取の神経生物学を研究するための理想的な手順になりFお菓子。

概要

食べ物への依存症の神経生物学的および行動の基礎の研究では、同様に乱用薬物に、味の良い食品の過剰消費は、行動依存1-4を促進し 、観察に依存しており、両方の人間の脳の報酬回路の変化を誘導し5-6と実験動物7-8。しかし、実験用ラットにおける乱用薬物の中毒性の性質を研究するためのいくつかのプロトコルと手順がありますが、食物によって誘導された「中毒性」の行動を評価するために、これらの方法を適応すると、固有の課題を提示します。現在の研究の目的は、口腔内（IO）注入によって配信甘いソリューションのオペラント自己投与の調査にオペラント静脈内（IV）薬物自己投与の原則を適用することであった。論争のあるが、HFCS、肥満9-12の現代の流行にリンクすることができるという証拠があるからで用いられる甘味は、高果糖コーンシロップ（HFCS）であった。

伝統的に、IOの注入は味反応実験13で味物質の嗜好性を研究するために配信されます。簡単に言うと、IOカニューレを外科的にラットの頬に移植されており、様々なソリューションの入出力注入は受動的に14を配信されます。目的は、味物質に対する動物の口腔顔面の反応を研究することである。しかし、IOカニューレはまた、彼らは直接口腔内に自己インフューズソリューションにレバーを押すように学ぶかどうかを判断するために、ラットの口蓋に慢性的に移植されてきたので、用語のIO自己注射15〜17。現在の研究では、小手術を利用し、それが長期的なオペラント自己投与テストを可能にする手順を説明します。この手順では、注ぎ口固体ペレット応答を（A）、またはオペラントから溶液を飲ん伴う伝統的な手順よりもいくつかの重要な利点を有する容器内に納入流体滴応答を（B）、またはオペラント（c）は。

の（a）と比較して、IO自己投与（ 即ち 、レバーを押す）オペラント反応を伴い、したがって、応答要件とIO注入の送達との間の関係を調整するスケジュールを変更することができる。例えば、連続的な注入のために必要な応答がセッション18内に指数関数的に増加させることにより、プログレッシブ比（PR）スケジュールを採用することにより、次の注入の19 " を望んでいる"どのくらいの動物を評価することができる。流体送出を制御し、応答を監視する特別な装置は20を採用していない限り動物は、注ぎ口から溶液を飲むとき、「求める」行動のこの重要な側面を評価することはできません。また、IOの自己投与は、さまざまな強化刺激によって動機づけ行動を比較するための手段を提供する。つまり、それはお菓子やな乱用薬物のような他の強化子によって維持で応答しオペラントを比較することが可能であるその「代替の研究」と呼ばれて

の（b）と比較して、IO自己投与は、任意の濃度の試験および任意の水溶性食品添加物の任意のボリュームを可能にする。我々の知る限り、異なる比率において商業的に入手可能な固体フルクトースのペレット、又は果糖ブドウ糖の組み合わせが存在しない、これは、例えばHFCSのようなお菓子によって動機付け挙動を研究することが重要であり、それはオペラントチャンバーに適しているであろう。また、濃度/体積比を制御し、操作することの重要性は、摂取量は（栄養素固有満腹につながる）の溶液のカロリー値によって、指定された範囲内で消費できる量を、そのソリューションの両方によって調節され得る実験に必須です一定期間（ つまり満腹）21。 IO自己投与はまた、オペラント反応及び一次強化子の送達、取得及びメンテナンスにおいて重要な役割を果たしている因子との間の遅延を短縮するオペラント行動16,22-23の保守。

最後に、（c）を比較して、IO自己投与は、試験溶液の制御された量の受動IO輸液の送達を可能にし、これにより、（例えば、舌状突起24と対物ヘドニック反応を「好み」の顔面の応答を測定すること-25）、これらの応答は、IOの自己投与中に変化するかどうか。さらに、受動的なIOの注入を管理する能力は、食品3.13再発の研究のための重要なアプリケーションを持っています。つまり、絶滅の期間に続いて、静注薬物自己投与の研究で、薬物素数である（薬物26の小さな用量すなわち投与）27〜28応答 "復活"することができます。そのため、動物の側の操作なしのIO注入を提供する能力は、食品との間で "食"プライミングさ復職だけでなく、潜在的なクロス復職を研究するために使用することができます乱用薬物。

甘いソリューションのIO自己投与もIVおよび胃内自己投与することが好ましい。ヒトと実験動物の両方でのフルクトースのIV点滴を経口摂取29〜31次の観察されたものと同様の生理的な結果を生成するが、実際には、このお菓子は通常（ すなわち経口）が消費されるかの貧弱なモデルです。また、咀嚼によって生成味覚信号は、食品の嗜好性に関する重要な情報を与えると、消化プロセスのこの段階を省略した場合、そのような過食のような不適応行動の開発は、32〜33が還元される。

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プロトコル

1。動物実験住宅

すべての実験は、ゲルフ大学の動物管理委員会によって承認されており、動物ケアカナダ評議会の勧告に基づいて行われる。現在の研究では、実験開始時に200〜225グラムの体重の22の成体雄性Sprague-Dawleyラット（Charles River、QC）を含む。

  1. 単一の家のラットと逆明/暗サイクル（7:00オフ - 19:00 ON）でそれらを維持するため特に指示、またはアクティブサイクル中に発生する行動試験中の場合を除いて、食物および水を自由に摂取した。
  2. 手術前に1週間毎日計量することにより、コロニーの部屋と人間扱いにラットを慣らす。

2。口腔内カニューレ挿入手術：材料および手順

口腔内（IO）手術および材料はLimebeer ら 14に記載されている

  1. 建設へトンIOカニューレは、長さが約130ミリメートル（0.86ミリメートルと1.27ミリメートルの外径、内径）に対するポリエチレンプラスチックチューブの一部を切断する。
  2. 口腔内に固定されるチ​​ューブは、フランジ端（〜直径5mm）を必要とする。 2-5秒のはんだごてでチューブの端を加熱することにより、このフランジ端を作成し、速やかに平らな表面に対して、チューブの加熱されたエッジを平らに。外科用メッシュディスク（カニューレのフランジ端部の直径に合わせて前後の約6〜7ミリ径）をカットし、ディスクにIOカニューレのフランジ側端の背面に支えられるまで、チューブの長さの上に通します。
  3. 各IOカニューレのために、一つの追加の外科用メッシュディスク（直径8mm）及び弾性バンドの三乗に切断（×6〜6mmのミリメートル、 図1を参照）。
  4. 手術前に24時間の最低抗菌溶液中のIOカニューレ、外科用メッシュディスク、および弾性の正方形を殺菌。
  5. 手術前、Aにすべての手術器具をutoclaveと手術野を消毒。手術の間、ツールを殺菌し、無菌状態を維持するために、ヘアネット、ニトリル手袋、外科用マスクを着用するガラスビーズ滅菌器を使用しています。

鎮痛麻酔

  1. 手術前の約30分は、抗生物質Depocillin（0.33 mg / kg）を皮下（SC）注射と鎮痛剤メロキシカム（5 mg / kgのSC）を管理します。
  2. イソフルラン（4％誘導し、3％のメンテナンス）を用いて全身麻酔を誘導する。
  3. ラットは、つま先のピンチに反応しないで、前に任意の切開を作ることに、綿は、カニューレが移植されるラットの内側の左の頬に沿って局所麻酔薬を投与するために綿棒をひっくり返した使用、およびリドカインHClのような局所麻酔薬を注射したら生検針（首の付け根）とヘッドキャップ（頭皮）のための切開部位。
  4. 前サージの先頭に両眼に潤滑眼軟膏を適用RY。

外科的手技

  1. 首の付け根に毛の10ミリメートル×10ミリメートルのパッチを剃る。抗菌せっけん、イソプロピル70％アルコールおよびベタジン：次の順序で剃毛面積を綿棒清めるために、滅菌ガーゼを使用しています。
  2. 首の基部に15のGステンレス鋼針を挿入し、左の頬に耳のまわりの皮下に移動します。針の先端を置き、口腔内第一大臼歯の後ろの頬を介して渡します。
  3. 口腔から突き出た針の先端からのIOカニューレに合格してからのみのIOカニューレを残して針を取り除く。
  4. スレッド1外科用メッシュディスクは、IOカニューレの外側部分に3平方弾性ディスクに続いて、それを安定させるために、首の後ろに露出した皮膚に描く。
  5. 抗菌口内リンスとIOのカニューレをフラッシュします
  6. 手術の開始に先立ち、ナイロンボルトを変更（28ミリメートルの長さ、4ミリメートル点、8ミリメートルヘッド）のヘッドを取り外して、糸の長さに沿って2ミリメートルの溝を彫る（ 図2を参照）。
  7. 頭の正中線に沿って毛の10ミリメートル×20ミリメートルストリップを剃る。抗菌せっけん、イソプロピル70％アルコールおよびベタジン：次の順序で剃毛面積を綿棒清めるために、滅菌ガーゼを使用しています。
  8. 矢状縫合に沿って長さ20mmの切開を作るために、外科用メスを使用しています。 4穴（縫合糸の両側にある2）を作成し、頭蓋骨に4宝石商のネジを固定するために手持ち式スクリュードライバーを使用するようにハンドドリルを使用してください。
  9. 動物の後方に向けて配置された溝と4宝石商ネジの中央にボルトを配置します。歯科用セメント（宝石商ねじの表面を覆うように十分な歯科用セメントを使用）とヘッドキャップを構築することにより、ラットの頭蓋骨にボルトを取り付けます。歯科用セメントは、手術野から動物を削除する前に乾燥させ、麻酔を終了することができます。
術後のモニタリングとケア

  1. 個別のベッドを配したケージ内のハウスラットはすぐに手術後の密接を24時間監視します。
  2. 鎮痛剤メロキシカム24時間後に手術の目の注射を投与し、3日間の抗菌経口リンス、1回/日とIOのカニューレをフラッシュします。

ラットを実験前の最初に手術から回復するまでの時間3-5日を与える。

3。 IO自己管理手順

装置

自己投与のために、プレキシグラスオペラント条件付けチャンバーが使用され、そして各チャンバーは、より大きな音響減衰合板ボックスで囲まれている。各オペラント条件付けチャンバーは、家の光（28 V）と8センチメートル床上室の両側に配置（アクティブおよび非アクティブ）2格納式のレバーを持っています。アクティブレバーは、輸液ポンプ位置付けアウトに接続されているアミド遮音室と、白色光（W 28）はIO注入の送達と対に刺激光として機能する3センチメートルその上に配置されている。非アクティブレバーは、ベースライン、非強化オペラント行動をコントロールするためのものであり、このレバーを押しても何の結果を持っていませんが、すべてのプレスが記録されます。

食べ物

  1. ホームケージ内の標準ラット飼料（3.1キロカロリー/ g）でラットを提供する。
  2. 逆浸透水を使用して3つの異なる濃度（;; = 0.08 kcal/80μlの注入、25％、50％= 0.17 kcal/80μlの注入は8％= 0.026 kcal/80μlの注入）、高フルクトースコーンシロップ（55％の式）で希釈する。それぞれが実験装置（注射器とチューブのつまり直径）指定された迅速な（2.5秒）のIO注入を実現することが適切である粘性を生成するので、これらの濃度は、選択されています。

食物欠乏

の取得を容易にするためにIO自己投与が、正常な成長を促進するには、ラットを絶食し、標準ラット飼料に自由摂取アクセス期間を通して循環される。

  1. 午後7時、毎日、ラットを計量し、ケージの給餌トラフから餌を削除します。
  2. 次の日、午後12時（約18時間後）にラットを比較検討し、1:00 PMでのIO自己投与を開始します。
  3. 午後4時ホームケージにラットを戻し、3連続の時間固形飼料を自由摂取のアクセスを提供します。その後、ラットの体重と3時間で消費餌の総量を記録します。説明したように絶食を再開します。

一般的なIOの自己投与手順

HFCSの入出力注入のための応答オペラントはPRと強化の継続的なスケジュールで評価されます。アクティブとINACの間の対応に1）有意差：で定義されている摂取量が安定するまでラットを、IO自己投与で試験されるTIVE少なくとも2個の連続セッションのためにレバーと2連続のセッションのためにセッションごとに獲得した輸液の数は2）が20％未満の変動。各セッションは、明暗サイクルに6時間を開始し、3時間続きます。最終的な収集セッションの後に買収前（広報テストI）及び24時間の最初に取得段階は、強化の継続的なスケジュールで10連続したIOの自己管理セッションで構成されており、ラットは、単一のPRのテスト24時間を受け取る（PRテストII）。 PRテストでは、ブレークポイント（bp）を前に、少なくとも1時間18用アクティブレバー上の応答の停止を受けた最後の注入のように定義されている。

  1. 8％、25％、または50％：実験開始前に三日間採取し、HFCSの3つの濃度のいずれかを自己投与したラットを割り当てる重みに基づいて、カウンターバランスラット。
  2. 午後12時、ラットを計量し、ホームケージ内の試験室にコロニーの部屋からそれらを転送します。食べ物やbeddiを削除するには端部に取り付けられたポリエチレンチューブ（1.14ミリメートルと1.57ミリメートルの外径、内径）50 mmの16 G針を固定し12ミリリットル注射器を用いてカニューレを介してIOカニューレ、ポンプ、空気中で蓄積することができるngの。
  3. オペラントチャンバー内に、変更された20gの針（プラスチック製ハブとベベルチップを取り外し）で構成され、シャフトによってタイゴンチューブ（0.02ミリメートルと1.53ミリメートル、外径の内径）に、IOカニューレを接続してください。 （ すなわち近い動物に）ボルトの木立の中の管の下部に配置します。管のより高い部分がスイベルに接続されており、バネによって保護されている。ラットの頭部に装着ボルトのねじ山に春のベースを接続します。
  4. ラットのオペラント室に順応して、IOの自己投与セッションを開始する5分を与える。 IO自己投与セッションは、家の光、2リトラクタブルレバーのエントリ、および照明の活性化から始まり、30秒間、アクティブレバー上の光刺激。
  5. 広報試験Iの場合は、リチャードソンとRoberts18で記述広報スケジュール使用（回答率エスカレーション=（5 E（噴射回数X 0.2）） - 5）。
  6. 集録セッション1から10までの場合は、2.5秒以上の試験溶液を80μl注入の配信でアクティブレバー結果にそれを押すたびに強化の継続的なスケジュールを使用しています。
  7. 摂取のための十分な時間を可能にするために、アクティブレバーが後退すると、刺激光が活性化される時に27.5秒のタイムアウト期間（ すなわち 、ラットがIO注入ごとに30秒を得ることができる）課す。各IO自己投与セッション内得られる注入の数に制限を課さない。
  8. ラットが20分間連続でアクティブレバーに応答をしていない場合は、プライム·ラット（オペラントチャンバーを開き、アクティブレバーを一度押しラットを促進する）。首相動物ごとに20分までのデュ5x/sessionへ唯一の買収の最初の3日間を鳴らす。
  9. ステップ3.10で説明されているパラメータを使用して第二の広報のテストを管理します。
  10. IOの自己管理セッションに続いて、3.7で説明したのと同じ材料を使用して2.0ミリリットルの水でのIOカニューレをフラッシュ、オペラントチャンバーからラットを削除し、コロニールームで彼らのホームケージにラットを返す。
  11. ラット飼料への不断のアクセスの3時間後、午後7時体重ラットは、摂食トラフから食べ物を削除し、絶食を再開する。

自己投与データは、分散（ANOVA）の2つの因子反復測定分析を用いて分析する。スチューデント - ニューマン - クールズ法（α= 0.05）を用いて多重比較は、任意の有意な主効果または相互作用を探索するために用いた。

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結果

IOの自己投与の獲得

図3は、10の連続したセッションのために8％、25％、または50％HFCSの自己投与中にアクティブおよび非アクティブレバーに応答オペラントを表しています。ラットは最初の三つのセッション内でHFCSのIO自己投与を獲得し、（上述のように）捕捉の残りの安定した応答をアクティブレバーを維持する。アクティブレバー応答の濃度依存的な違いも明らかである25％と比較して、応答がラット自己投与し、50％のHFCSで有意に低い。試験した最低濃度（8％）は、摂取量の高い個体差が特徴で応答しオペラントの中間レベルを維持する。

プログレッシブ比検定

PRのテストでアクティブレバー応答およびBPは、それぞれ、 図4および図5に示されている。試験Iに、控えめがある HFCSの全ての濃度応答を。ただし、グループの違いは、より応答と高いの...

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ディスカッション

現在の研究では、伝統的に虐待（静脈オペラント自己投与）の薬によって動機付け行動を研究し、味物質の嗜好性（口腔内点滴を通して味覚反応性）を評価するために用いられている方法を組み合わせて甘いソリューションの強化特性を評価するための新たなアプローチを示しています。そのためには、非常に短いイソフルラン誘発性の麻酔下で、ラットを直接口にテスト·ソリューションの提供を可能にしたIOカニューレで注入される。手術からの回復後、動物は、それらが試験溶液のIO注入を受容するようにレバーを押すことができるオペラント自己投与室で試験する。

IO自己投与手順を使用して、我々はそれを確立した：1）ラットは、取得しHFCS種々の濃度のIO自己投与を維持する、2）ラットは、HFCSの異なる濃度に応じて、それらの自己投与行動を調整し、3）高いconcentratio HFCSのNSは、自己投与の広報スケジュールに応答以上を生む。

これらの結果は、IO自己投与行動がHFCS後の食物摂取の影響によって調節されることを示している。濃度が高い場合、実際に...

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開示事項

著者らは、開示することは何も持たない。

謝辞

これらの研究は、AM.L.へNSERCからフロリダ州とカナダの大学院奨学金（CGSD）へカナダの自然科学と工学研究評議会（NSERC）からの補助金によってサポートされていました

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
Reagents
MeloxicamBoehringer Ingelheim Canada Ltd.オンタリオ獣医大学の薬局から
カインペニシリンGペン水性、ワイエスアニマルヘルスオンタリオ獣医大学の薬局から
リドカインHCl 2%オンタリオ獣医大学の薬局から
マルカイン0.5%オンタリオ獣医大学の薬局から
眼軟膏製品はどの薬局でも購入できます
2% リドカイン 粘性経口 (局所麻酔薬)Pharmascience Inc.CDMV#14705100 mlボトル
イソフルランUSPカナダの製薬パートナーCDMV#108737 250 mlボトル
Bacti-StatMerck Sante AnimaleCDMV#64493.785 Lボトル
イソプロピルアルコール(70%)PerduPharmaFisher #MPX184044 Lボトル
ベタジン10%McKesson CanadaCDMV#104826500 mlボトル
スーパーGermipheneCeva動物衛生CDMV#103629454ミリリットルボトル
クロルヘキシデン(ノバデント)ZoetisCDMV#8908236ミリリットルボトル
高フルクトースコーンシロップチャーズフレーバーHFCS-551ガロンボトル
Materials
PE90チューブクトンディキンソンアンドカンパニーVWR#CA-63019-080A100フィート/コイル
PE160チューブベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニーVWR # CA-63018-747100フィート/コイル
ポリプロピレンメッシュスモールパーツ株式会社CMP-0297-D
はんだごて製品はどの金物店でも購入できます
#64 ゴムバンドステープル 事務用品アイテム # 13556製品はどの事務用品店でも購入できます
15 G 薄肉 3.5 針VWR # CABD110812 本/パック
電気カミソリ (幅の広い刃の 1/2)製品はどのペットでも購入できます供給店
プレシジョングライドニードル20 G針(1½ in)ベクトンディキンソンアンドカンパニーフィッシャー#14-826D
プレシジョングライドニードル16 G針(1½ in)ベクトンディキンソンアンドカンパニーフィッシャー#14-826-5D
オペラントコンディショニングチャンバーメッドアソシエイツ株式会社ENV-008-CTC
防音チャンバーメッド・アソシエイツENV-018M
MED PC IVソフトメッドアソシエイツSOF-735
シリンジポンプRazel Scientific Instruments
使い捨てプラスチック スイベル アセンブリMed Associates Inc.PHM-115I
Tygone マイクロボア チューブサンゴバン パフォーマンス プラスチックフィッシャー # 1417015B500 フィート/コイル
プロ潤滑ネイベ

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