ビスピリジン系リガンドの合成と二核抗癌剤として白金彼らの複合体形成のためのアミドカップリング反応

サマリー

このプロトコルは、抗癌剤BBR3464とピコプラチンの態様を組み合わせた多核白金錯体の合成に使用するのに好適な架橋配位子を形成するためのイソニコチン酸とジアミノアルカンのアミドカップリング反応の使用を記載している。

要約

アミドカップリング反応は、多核プラチナ抗癌剤の架橋リンカーとして使用するためのビスピリジンベースのリガンドを合成するために使用することができます。イソニコチン酸またはその誘導体は、弱塩基であるトリエチルアミンとカップリング剤である1-プロピルホスホン無水物を使用して、無水DMFまたはDMSOの不活性雰囲気下で可変長ジアミノアルカン鎖に結合します。生成物は、形成時に溶液から沈殿するか、または水の添加によって沈殿させることができます。必要に応じて、配位子は温水からの再結晶によってさらに精製することができます。ビスピリジン配位子を用いた二核白金錯体合成は、トランスプラチンを用いて熱水中で行われます。ビスピリジン配位子と最終的な白金錯体の両方の構造と総純度を決定するための化学的特性評価技術の中で最も有益なのは、スペクトルの芳香族領域(7-9 ppm)を特異的に分析した¹H NMRです。白金錯体は抗がん剤としての可能性を秘めており、合成法を改変して、架橋配位子に異なる水素結合機能を持つ三核錯体や他の多核錯体を作製することができます。

概要

白金抗癌薬は、ヒト癌の治療における¹薬剤の最も広く使用されている家族の一員のままである。それらの成功にもかかわらず、それらは重篤な用量を制限する副作用^2-4によってその適用が制限される。患者に投与することができる限定された用量はまた、腫瘍が抵抗^5を開発できることを意味する。このように、新たな薬物はphenanthriplatin ⁶およびphosphaplatin ⁷のように、副作用プロファイルを改善し、獲得耐性を克服するために開発され続けている。

1990年代後半に、三核プラチナ薬が開発された、BBR3464（ スキーム^1）8、すなわち大手プラチナ薬剤、シスプラチンより試験管内で最大1,000 Xより細胞傷害性である。 BBR3464はまた、ヒト癌細胞株のパネル⁹で取得された耐性を克服することができる。残念ながら、BBR3464の活性の増加は50にマッチさ - 100に - 高い毒性を折り、そのその使用^{10月12日に}制限されます。それはまた、簡単に、薬物のほとんどを意味する、体内で分解されるには^、9そのまま癌の核に到達した。

ピコプラチンは、2 -メチル-ピリジン配位子....

プロトコル

1 N、N 'の合成- （1 -アルカン酸n-ジイル）diisonicotinamide

1. すべての水分を除去されていることを確認するために、オーブン（100ºC、1時間）の単一首や3口丸底フラスコを乾燥させます。
2. 磁気撹拌棒と一緒にフラスコに、固体のイソニコチン酸、またはその誘導体を追加します。ジアミノリガンド（単数または複数）は、室温で固体である場合、（イソニコチン酸のモル数に対して）0.5モル、この段階でフラスコに添加する。
3. ラバーセプタムでフラスコの首（複数可）キャップ、連続窒素気流を介して、または窒素を充填したバルーンを使用することでどちらの窒素でフラスコ内の空気を交換してください。
4. 固体を溶解し、無水ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド（イソニコチン酸又は2 - メチル - イソニコチン酸500mgの当たり4ml）に追加するために皮下注射針及び注射器を使用する。固体は容易に溶解しない場合は、溶液を穏やかに加熱する。
5. Aに（7モル当量を追加トリエチルアミン（弱塩基）とジアミノアルカンの0.5モル当量の使用済みイソニコチン酸）のマウント。溶液は室温で液体である場合には、1.5モル当量を加える。
6. 連続的に攪拌しながら1 - プロピルホスホン酸無水物（カップリング剤）の1モル当量を添加し、反応物を5から12時間かけて完了させる。

結果

ビスピリジンリガンドおよびそれらのそれぞれの二核白金錯体は^{1 H、13} Cおよび¹⁹⁵にPt NMR（ 表1および2）、およびエレクトロスプレーイオン化質量分析により特徴付けられる。正確な融点は最高のC、HおよびNの含有率の元素分析によって決定される示差走査熱量測定および純度を用いて決定することができる。それが決定的に成功したアミドカップリングおよび白金配位（ 表1、表2）を示すことができるの共鳴との最終生成物の単離から数分以内に結果を与え、迅速かつ使いやすいように、ほとんどの使用の¹ H-NMRである。

イソニコチン酸三共振を有し;芳香族領域（7〜9 PPM）とカルボン酸のプロトンは13 ppmの周りの非常に広い共鳴の2重線。ジアミノプロトン共鳴は、すべて1と4 ppmの脂肪族領域に位置している。 tと彼はメチレン共鳴の多くのジアミノアルカン鎖の長さが長くなるが同等となる、そのようなものとして、より少ないピークが予.......

ディスカッション

本研究では二核白金錯体は、潜在的な抗癌剤として合成されている。そうすることでビスピリジン架橋配位子は、イソニコチン酸可変長ジアミノアルカンを用いたアミドカップリング反応を介して合成した。以前は2〜8個のメチレン基およびそれらのそれぞれの白金錯体とビスピリジンリガンドおよびそのメチル類似体の合成が報告されている。本論文では、合成および精製方法は、それがより速く、より安く作る改訂されており、8、10および12のメチレン基（8メチレン基に最短でビスピリジン配位子を合成し、これを実証して、彪は、新しいを比較しました古いメソッドの精製法）。二核白金錯体はまた、これらの配位子を用いて行った。

ビスピリジン配位子の合成は、弱塩基としてトリエチルアミンを用いて無水溶媒中で、不活性窒素雰囲気下で完了したカップリング剤としてのプロピルホスホン酸無水物。ニコチン酸は、それがDMF中よりもDMSO中に良好に溶解するが、DMFまたはDMSOのいずれかが、溶媒として使用することができる。溶媒のいずれかのために、温水の走行流下で穏やかに加熱して溶解を補助するために使用することができる。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
D2O	アルドリッチ	151882	99.9% D
DMSO-d6	アルドリッチ	156914	99.96% D
1,8-ジアミノオクタン	アルドリッチ	D22401	98%
1,10-ジアミノデカン	ドリッチ	D14204	98%
1,12-ジアミノドデカン	アルドリッチ	D1,640-1	98%
イソニコチン酸	Aldrich	I17508	99%
1-プロピルホスホン無水物溶液	Aldrich	431303	50 wt% 酢酸エチル
トランスジアミノジクロリドプラチナ(II)	Aldrich	P1525
ジメチルスルホキシ	ド Sigma-Aldrich	Z76855	>99.9%, 無水
N,N'-ジメチルホルムアミド	Sigma-Aldrich	227056	99.8%、無水
トリエチルアミン	Sigma-Aldrich	T0886	>99%
ナイロンフィルター膜	Whatman	7402-004	細孔径、0.2 & マイクロ;m
マグネット式攪拌ホットプレート
マグネット式攪拌バー
丸底または3ネックフラスコ
選択した丸底または3ネックフラスコに十分なサイズのゴム製セプ
5ml皮下注射器
皮下注射針
ラバーパーティーバルーン
輪ゴムバンド
N2ガス
ロータリーエバポレーター
乾燥オーブン
NMRチューブ
NMR分光計
500mlビーカー
ガラスまたはプラスチックピ

アルタムの供給源ペット