方法論記事

ブタオフポンプバイパスモデルで - トリニティクリップ - 小説レーザ支援冠動脈吻合コネクタの評価

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DOI:

10.3791/52127

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2014年11月24日

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1Department of Cardiothoracic Surgery, University Medical Center Utrecht, 2Vascular Connect b.v., 3Department of Neurosurgery, University Medical Center Utrecht, 4Department of Experimental Cardiology, University Medical Center Utrecht

この記事について

サマリー

この論文は、ブタのオフポンプ冠動脈バイパス術(OPCAB)モデルにおける新しい非閉塞性冠動脈吻合コネクターについて説明しています。この使いやすい冠状動脈コネクタは、低侵襲OPCAB手術を容易にする固有の可能性を秘めています。

要約

簡略化および心臓（ すなわち、オフポンプ）を破って容易にするために、低侵襲性冠状動脈バイパス手術、新しい冠動脈吻合コネクタ、トリニティクリップは、エキシマレーザーアシスト非閉塞吻合技術に基づいて開発されている。トリニティクリップコネクタは簡略化された、縫合を可能にし、冠動脈への移植片の非閉塞性接続、及びエキシマレーザカテーテル吻合の開口部をレーザー、パンチ。したがって、完全な非閉塞吻合構造、冠状コンディショニング（ すなわち、閉塞またはシャント）によることは、したがって、オフポンプバイパス手順を簡素化従来吻合技術とは対照的に、必要ではない。冠動脈バイパス術における臨床応用の前に、この新規なコネクタの安全性と品質は、長期実験ブタオフポンプ冠動脈バイパス（OPCAB）の研究で評価される。本稿では、Tを評価する方法を説明します彼の品質を評価するために様々な技術を用いて、ブタOPCABモデルにおける冠動脈吻合。代表的な結果を要約し、視覚的に実証されている。

概要

オフポンプ冠動脈バイパス（OPCAB）手術は、潜在的に、冠状動脈バイパス手術における心肺バイパスの使用に関連した罹患率を減少させることができる（ 例えば、血栓塞栓性合併症は、過度のは、流体輸血を保持し、免疫系の活性化）とすることができる心肺バイパスおよび大動脈操作1に関連する合併症のリスクが高い患者にとって有益である。低侵襲冠状動脈バイパス手術（ 例えば、胸腔鏡またはロボット支援外科手術）が、切開の大きさを減少させ、したがって、患者の回復時間、入院、および罹患率を減少させる2。冠動脈血行再建のための必要な患者（のサブセット）の潜在的な利点にもかかわらず、これらの技術の採用が普及していません。理由の一つは、冠動脈バイパス手術用のオフポンプ低侵襲性アプローチは、技術的に非常に困難であることである。

簡素化し、（ すなわち、オフポンプ）低侵襲性の冠動脈バイパス手術を心を打つ容易にする> "ontent、新しい冠動脈吻合コネクタが開発された：トリニティクリップ3,4、エキシマレーザーアシスト非閉塞性吻合に基づく（エラナ）技術5-9。コネクタは簡略化され、縫合を可能にし、冠動脈への移植片の非閉塞性接続、及びエキシマレーザカテーテル吻合の開口部をレーザー、パンチ。したがって、完全な非閉塞吻合の構築のために、冠状コンディショニング（ すなわち、閉塞またはスネアリングとシャント）は、したがって、バイパス手順を簡略化する従来の吻合技術とは対照的に、必要ではない。

前身のプロトタイプエラナ冠動脈コネクタに関する先行研究、急性ウサギモデル5で比較的大きな動脈（内径[ID] 2.4ミリメートルさ[mm]）で、その実現可能性を実証した。もっと以上、ブタオープン胸骨切開OPCABモデルにおいて、最小限の内膜過形成との適切な治癒が長期6,7で発見された。

最近では、冠状動脈吻合技術がさらに臨床応用に向けて改善された。コネクタとエキシマレーザカテーテルの設計変更が単純化された加速構築を可能に（ すなわち、移植片の縫合取付）臨床的に関連する、小口径冠状動脈（ID 1.4〜1.6ミリメートル）に上。この論文に記載されているプロトコルに従って、冠動脈バイパス術における臨床応用の前に、この新規なコネクタの安全性及び品質は、長期（6ヶ月後のフォローアップ）でブタオープン胸骨切開OPCABモデルで評価される。

このプロトコルは、我々の実験ブタOPCABモデルについて説明し、冠状動脈吻合手順の詳細な説明を提供します。さらに、オプションは術中、postoperatiに記載されているVEの、吻合の質を評価する際に最も重要である吻合の死後評価。本論文では、代表的な結果のセクションでは、ブタOPCABモデル（N = 5時間のフォローアップと3豚、）前臨床試験に先立って行われた、パイロット調査の結果をまとめたものである。

プロトコル

注：動物は実験動物資源研究所、国立研究評議会により調製し「実験動物の管理と使用に関する指針」に準拠して人道的なケアを受けた。ユトレヒト大学の動物実験委員会はプロトコルを承認した。

1.冠動脈吻合手順

注：レーザーがアクティブであるときには、必ずレーザー保護メガネを使用しています。

  1. トリニティクリップの取り付け
    1. 動脈瘤クリップアプライヤー（ 図4A）とコネクタ3（ 図1）の上部のフォークを開き、灌流し、移植片の内腔に挿入し、遠位方向（ 図5（a））。フォークの全長が管腔内に配置されていることを確認します。その後、アプリケーターを離します。
    2. 非外傷性のブルドッグクリップとcarefu近位胸動脈を閉塞LLYヘパリン生理食塩液で移植片を「ルーメンをすすぐ。続いて、コネクタに、移植片の遠位自由端を介して、血管内のレーザカテーテル4（ 図2）を導入し、外部固定クリップ（ 図3）によってそれを固定する。
    3. 移植にカテーテルを介して真空吸引を開始する（カテーテルを介して真空を適用するために、カテーテルに、真空ポンプに真空管を接続する）、レーザー、レーザー·パンチ0.8の吻合オリフィスをもたらし、移植片のVUEを活性化する2.0ミリメートルによる。レーザー加工の直後に真空吸引を解除してください。動脈壁が完全に切除されている場合、視覚的に確認してください。
    4. カテーテルの真空チャネルに接続されている移植片（ すなわち 、「フラップ」）、のレーザーパンチフラグメントを外し、グラフトおよびコネクタ（ 図5B）に固定さカテーテルを残す。
  2. RECに移植片の非閉塞性の接続ipient
    1. VASCOアプリケーター（ 図4B）で、コネクタの下フォークを開き、遠位方向に灌流冠動脈、（ 図5C）の内腔に挿入します。フォークの全長が管腔内に配置されていることを確認します。その後、アプリケーターを離します。
  3. レーザーパンチ動脈切開
    1. 冠状動脈壁に真空吸引を開始し、その後2.0ミリメートル0.8のオリフィスで、その結果、完全なネイティブ冠動脈流れの下冠動脈壁をレーザーは、パンチ。建設中にカテーテルに力を加えないでください。
    2. 動脈瘤クリップアプライヤーで固定クリップを取り外し、その後、カテーテルを撤回。レーザーパンチフラップはカテーテルの真空チャネルに接続されているかどうかを確認し、真空吸引（ 図5D）を中止する。
    3. フラップの取得後に、一時的なクリップ（ 例えば 、ブルドッグクリップ）により、グラフトの遠位端部を閉塞する。楽しいの場合ctionalバイパスは永久hemoclip（ 図5E）を用いて、移植片の遠位端を連結する（ すなわち、成功したフラップを検索し、適切なバイパス流）が確認された。
    4. （ すなわち、不完全にレーザで書き込まフラップはまだ部分的に冠状動脈の壁に取り付けられた）フラップ検索障害が発生した場合は、コネクタを撤回、開始、縫合糸（8-0プロレン）と部分的にレーザで書き込ま冠動脈を閉じて、新しい吻合を作成ステップ1.1.2で。

2.動物、麻酔、そして安楽死

  1. 動物と麻酔
    1. 女性（ 例えば、オランダのランドレース）豚（70〜90キロ[kg]と）を使用し、通常の食事を養う。
    2. 手術の前に3日から始めて、毎日経口アセチルサリチル酸および75 mgのクロピドグレルの320ミリグラム（mg）を管理します。終了するまで、この抗凝固プロトコルを続行。
    3. 3のための経皮フェンタニル25マイクログラム（μgの）を管理日：25μgの24時間術前と術後の鎮痛のため、術後1日目に25μgの。
    4. 麻酔誘導のためにケタミン（10mg / kgの）、ミダゾラム（0.5 mg / kgを）、および筋肉内アトロピン（0.04ミリグラム/ kg）を管理する。
    5. その後、静脈ラインを通じてチオペンタールナトリウム（4 mg / kgを）、ミダゾラム（0.5 mg / kgを）、スフェンタニルクエン酸塩（6μgの/ kg）で、1,000 / 100 mgのアモキシシリン - クラブラン酸（抗生物質予防法）を管理。
    6. 挿管し、酸素と空気の混合物と換気（1：1体積/体積）。
    7. 眼軟膏を使用し、その後、目の脱水を防ぐために、目を閉じて。
    8. その後、連続静脈内注入のミダゾラム（0.7ミリグラム/ kg /時間）、スフェンタニルクエン酸塩（6μgの/ kg /時間）、臭化パンクロニウム（0.1ミリグラム/ kg /時間）、および食塩水（300ミリリットル/時）として管理する。 500ミリリットルで300 mgのamiodaron静脈ラインを通じてヒドロキシエチルデンプン溶液から開始します。
    9. 大腿動脈Fの動脈ラインを挿入しますまたは動脈血圧監視及び動脈血サンプル。
      注：この圧力ラインが機能する前には手術が開始されません。動物が十分に心拍数および血圧の上昇により、麻酔していない場合には一つは、痛みを検出することができる。心拍数および血圧の上昇が検出された場合、ミダゾラムおよびフェンタニルクエン酸塩の投与を増加させる。
    10. 約50〜70拍/分の心拍数が得られるまで、心臓の機械的過敏性を低減するために（範囲5-20 mg）を静脈内メトプロロールを投与する。
    11. 手順中に尿道を経由して膀胱カテーテルを挿入。
  2. 回復
    1. ドレインは（ステップ3.9から3.11を参照）を削除された場合、麻酔を停止します。
    2. 動物が警告され、適切に抜管後に息をするのに十分な意識を取り戻した場合は、ケージ（ すなわち、動物飼育エリア）に動物を返す。動物無人で実行したままにしないでくださいこの時点フォア。
    3. 安心·安全なセットアップを使用して鼻の前に0.5リットル（L）酸素マスクを配置します。
    4. 完全に回復するまで、他の動物の会社に外科的治療を受けた動物を返さないでください。
    5. 手術後の鎮痛のための1日目と2で筋肉内に、毎日2回経口抗生物質の予防などの1日目での一日、及びメロキシカム（0.4 mg / kgを）;術後、synolux（250ミリグラム/ 20キロアモキシシリン - クラブラン酸）を管理。
  3. 安楽死
    1. 完全heparinizeヘパリンの25000 IUによる死後の凝固を防ぐために（少なくとも4倍対照値の活性凝固時間[ACT]を得る）。
    2. 静脈内ペントバルビタールナトリウム（200 mg / kgを）で動物を安楽死させると死後の検査を開始する前に死を確認する - このプロトコルの一部6。

3.手術

注：標準の手術室はrequiがあるすべての標準的な材料および機器（少なくとも血圧計、心電図装置、およびパルス酸素濃度計）を含む手順のための赤、。標準開胸セット、内胸動脈（ITA）、リトラクタ、顕微セットと実験特有の楽器を調製し、滅菌しなければならない。外科ループおよび外科ヘッドライトの使用が推奨されます。

  1. 胸骨切開を通して胸郭を開きます。ぶっきらぼうに（指で）胸骨の心膜を解剖。次に、胸骨柄まで剣状突起から胸骨を見ましたか（ハンマーと彫刻刀で）分割。胸骨骨髄からの漏れを防ぐためにbonewaxを使用してください。
  2. 左の収穫（または右）まで振動板の第二のリブからITA部分heparinize（ACT少なくとも2.5倍の制御値）、およびクリップおよび遠位部位でITAを解剖。
  3. 意図された部位の組織安定化剤により標的冠動脈を固定化し、提示（外径[OD]カリパスで測定1.6〜1.9ミリメートル;心外膜の超音波を用いて測定または、ID 1.4〜1.6ミリメートル、[ECUS]）。ターゲット冠状動脈を解剖、緩い周囲外膜組織を除去し、パパベリンに浸したガーゼで冠動脈ターゲットをカバーしています。
  4. hemoclipが完全に冠動脈を結紮することができますように、冠状動脈の大規模な横切開により（3.7節を参照）を近位吻合に2.0〜3.0センチメートル±ネイティブ冠動脈の永久結紮を準備します。
  5. ITAの対象エリアを解剖、周囲外膜組織を除去し、口径（OD 2.0〜4.0ミリメートル）を測定し、遠位自由端の近位に2.0〜3.0センチメートル、±。
  6. 前述のようにトリニティクリップで吻合を構築し、あるいは、手で縫合吻合を構築し、心筋虚血を最小限に抑えるためにシャントを使用しています。
  7. 3培地hemoclips近位冠動脈を結紮。ない側枝が閉塞されていないことを確認して、ライゲーションは、競争力の流れを防止する、100％の閉塞である。
    注：代表平均動脈血圧および心拍の生理学的位置を維持しながら、冠状動脈で一時非外傷性結紮クリップを配置することによって、グラフトの流れを調整し、設定する。低流量バイパスを作成するために、十分に遠位冠状動脈を結紮し、より多くのグラフトの流れを可能にするために、冠状比較的近10を連結する。
  8. 胸部を閉じた後、吻合上に制御されていないトラクションを防ぐために、心膜パッチで吻合をカバーしています。
  9. 縦隔および/または胸膜ドレインを配置し、吸引システムに接続します。
  10. 胸を閉じます。
  11. ドレインは生産を停止したら、排水溝を削除します。

4.術中検査

  1. 一般的な術中データ
    1. キャリパー（OD）またはECUS（ID付きITAと冠動脈のターゲット寸法を記録し、セクション3を参照してください。3）、吻合構築時間（分または秒）、すべての縫合不全（分類： 例えば 、直接止血、にじみ出る、または活発な漏れ5,6）、そして余分なステッチが止血を得るために必要とされる場合は、注意してください。
  2. トランジットタイム流量測定（TTFM）
    1. 平均流、流量曲線、拡張期充満率、および平均動脈圧と組み合わさ拍動指数（PI）を、記録する。
      注：モダンTTFMコンソールは自動的にこれらの変数を計算する。
    2. プローブ接触を向上させるために、水性ゲルと遠位グラフトのスケルトンセグメント上の通過時間の流れプローブを配置します。移植片の歪みや圧縮を避けるために、異なるプローブのサイズを使用してください。
    3. 前とその生理的位置にある心で、組織安定剤を解放した後、再度、胸の閉鎖の前に、十分な全身血圧によって測定します。
    4. （最大流量分の流量）によりPIを計算/流れを意味する。 PIはindicatですまたは吻合11,12の品質。
  3. オプション：ピーク充血流れレスポンス
    1. が90mmHgの平均動脈圧で、30秒間移植片をクランプし、次いでピーク充血流れ応答を測定、組織安定剤6のリリース後30分±。
    2. 90 mmHgの時の平均ベースラインフローで割った平均ピーク移植の流れによって冠動脈ピーク充血流れ応答（ すなわち、吻合血流予備）を計算します。
    3. 10分後に測定を複製します。
  4. オプション：心外膜の超音波
    1. プローブ接触を向上させるために水性ゲルとの吻合にECUSプローブを配置します。組織安定剤により安定化心とITA-LAD吻合の横方向と縦方向の画像を取得する。
    2. ECUSシステムとの吻合の幅、長さ、および高さを記録し、吻合部の形状の品質及び冠動脈流出tを評価する13 RACT。 （ 例えば 、バックやサイドウォールキャプチャによって）狭めた場合は、吻合を改訂。
      注：金属（ 例えば、hemoclipまたは吻合コネクタ）イメージング品質に影響する。
  5. オプション：術中冠動脈造影
    1. 標準冠動脈造影によりバイパスを視覚化。腸骨動脈を通してカテーテルを導入する。フィッツギボン基準に従ってグレード開存。

5.フォローアップ審査

  1. 冠動脈造影
    1. フィッツギボン基準に従って標準冠動脈造影やグレードによって開通性をバイパスを視覚化。
  2. オプション：トランジットタイム流量測定
    1. リブ曲率以下、背腹ラインの腋窩下切開を行います。必要に応じて、部分的に第二または第三のリブを削除し、近位ITAを解剖。
    2. 移植片を測定し、記録するトランジットタイム流量測定によって流れ（セクション4.2を参照）。
  3. オプション：フラクショナルフローリザーブと冠血流リザーブ
    1. 痙攣を防ぐために、冠動脈内ニトログリセリン（200μgの）を管理。
    2. 同時に冠動脈内圧力と流速を測定します。大動脈圧とECG信号と結合圧力及び流量を記録する。
    3. 吻合に（冠状動脈）を直接遠位（連続3）測定と近位（LITA）から血流予備量比（FFR）を計算し、冠動脈回旋（CX、冠動脈を制御）で。ベースライン時および冠動脈内アデノシン（60μgの）のボーラスにより誘導される最大充血、中に測定を行う。
    4. ベースライン14の流速による最大の充血流速の比として冠血流予備（CFR）を計算します。
  4. オプション：光コヒーレンストモグラフィ
    1. 周波数領域光コヒーレンスを使用20ミリメートル/秒の自動化された引き戻し高速、手動注入によるコントラストの連続フラッシュでバイパスを撮像するサーモグラフィ（OCT）システム。
    2. レコード内膜過形成およびバイパスの寸法（ すなわち、それぞれ吻合、冠状とITA 1.0センチメートルダウンストリームおよびアップストリームの基準管腔面積、及び吻合口）7,15。

6.剖検

  1. 植、固定、および巨視的検査
    1. バイパスを損傷する危険性を最小限に抑えるために、胸骨と肋骨を含め、 一括して心を外植し、ホルマリン注入のためのITAの非常に近位部をマーク。
      注：数日オープン胸郭手順の後、心臓が完全に結合組織の癒着により胸骨に取り付けられている。胸骨切開を実行すると、バイパスが破損することがあり、そして、そのため、推奨されません。
    2. 灌流さ-fixatiを実行しますには、その後の適切な組織学的な解釈を可能にし、その生理的な形でバイパスを修正する。 ±90ミリメートルHgで流キャビネット内ホルマリン（4％）とITAを注入：
    3. 心より±1メートル以上（1 L）ホルマリンでボトルを置きます。
    4. ボトルと近位ITA間のチューブ（ 例えば、標準輸液システムまたは類似ののシリコンチューブ）を接続します。
    5. 約60分間、またはすべてのホルマリンが完全に注入されるまで、ITAおよび吻合を経由して、心の中にホルマリンを注入。
    6. その後、慎重にブレード、はさみ、鉗子でバイパスを切り出す。吻合に付着し、一部のフィブリン/瘢痕組織、心筋、近ITAと冠状動脈、および遠位冠状動脈を残す。
    7. 吻合、ITAの基準部を固定晩、4％ホルマリン中で（±1吻合の上流cm）であり、LADの基準部（吻合の下流±1 cm）であり、。
    8. 冠動脈longitを開くudinallyと下壁で10または20倍の倍率を使用して吻合を検査。垂直にその横に定規でオリフィスを撮影して吻合口の幅と長さを記録します。続いて、デジタル的吻合の幅と長さを測定する。
  2. 組織学的分析
    1. 吻合及びプラスチック（メチルメタクリレート）の参照部品を埋め込む。
    2. ダイヤモンドソーと横方向（または縦）面における節、ヘマトキシリン​​およびエオシンで5吻合の上流mmであり、汚れまで継続して、下流の5ミリメートルから始まる。
    3. レコードと血管壁並置を評価し、吻合領域、血栓形成、内膜過形成、血液露出nonintimal面16（BENIS;腔内コネクタ表面の露出とレーザーエッジ[ すなわち、移植片と冠状動脈の両方の内側と外膜表面動脈]）、急性および慢性の炎症細胞反応（多形核細胞、マクロファージ、及び異物巨細胞）、および組織損傷6。
    4. ソフトウェアパッケージを使用して測定を行う。
  3. オプション：走査型電子顕微鏡
    1. 上述の灌流固定後、0.1 M精製リン酸緩衝液で緩衝さの2％グルタルアルデヒド溶液に、（セクション6.1.2を参照）、吻合を固定する。
    2. 固定を完了するには、1％の緩衝四酸化オスミウムで吻合1時間を置く。
    3. 固定後、臨界点法を用いて段階的エタノールシリーズ（50、70、90、および100％）で、液体CO 2に吻合を脱水する。
    4. その後、鋭利な外科刃で吻合部位での冠状動脈の後壁とITAの上壁を開きます。
    5. スキャン浴槽上の標本を固定し、画像品質を向上させるために、スパッタ処理によって白金の薄い層で覆う。
    6. その後、血管内吻合surfaを評価走査型電子顕微鏡6を用いて、CEの（ すなわち、内皮の評価および/ ​​または血小板カバレッジ）。

結果

私たちは、実現可能性を評価するために大規模な長期の前臨床安全性試験で新三位一体クリップの評価に先立ってパイロットスタディを行った。このパイロット研究では、3 LITA対LAD吻合は、（動物あたりn = 1）の1治験（DS）によるブタOPCABモデルにおけるコネクタを用いて構築した。 5時間のフォローアップが予定されていた。

冠動脈吻合コネクタは完全に非閉塞、無縫合を有効にし、かつ高速吻合建設（3.4±0.4分を意味する）。すべての吻合に完全な止血は、100％フラップ回収率を実証した。 表1に列挙手術データは、ブタOPCABモデルにおける冠動脈の吻合コネクタの実現可能性を示している。通常の魅力的なフロー最小の収縮期のピークを有する曲線は、5以下PI、及び優勢な拡張期グラフト充填（拡張期充填[DF] 80％）を一貫してSUGであり、 図6に示すように、追跡期間中に測定した。特許冠動脈移植のためgestive。平均ピーク充血流れ応答、30秒のグラフト閉塞以下、十分な冠血流予備を示す、5.6±0.5であった。 5時間のフォローアップで、巨視的な検査は、 図8Aに見られるように、管腔内血栓形成なし特許吻合を示した。 図7は、5週間のフォローアップ、及び死後巨視的の例と組織に血管造影図の例を示している検査では、両方のは明らかにフォローアップ（前臨床試験の初期の結果）5週目の改造と完全に特許吻合を実証し、 図8B及びCで示したされている。また、前任者エラナ冠動脈吻合コネクタ6,7との先行研究の10月とSEM画像の例は、6ヶ月のフォローアップでの特許内膜過形成の形成を狭めることなく吻合、それぞれ内皮、との完全なカバレッジを、実証する（ 図9 強い>）。

吻合（n）は 3
LITA（MM、OD） 3.2±0.2
LAD（MM、OD） 1.8±0.0
建設時間（分） 3.4±0.4 *
フラップ回収率（％） 100（3/3）
完全な止血（％） 100（3/3）
エキストラステッチ 0
グラフトベースライン流量（ml /分） 20±3
時刻t = 5時間（ml /分）での移植の流れ 18±5
ピーク充血流れ応答（ピーク/ベースラインフロー） 5.6±0.5

表1：PIの手術データたくさんの調査。データは平均±標準偏差または％（n） ​​と発表した。

*含まれるもの：コネクタの取り付け、冠動脈への移植片の接続、レーザーパンチ動脈切開、および遠位移植片の連結を。

figure-results-1
図1：トリニティクリップ冠動脈吻合コネクタの（A）アニメーション画像、側面図。。コネクタは、チタンで構成され、1.4〜1.6ミリメートル（mm）の内径（ID）を有する標的冠動脈に適している。コネクタの構成は次のとおりです1：春のシャフトの1にアプリケーターを配置することによって2フォークを開閉する ​​ことができます春、、1（左下と右のパネル）によって個別に1、（アスタリスクを参照してください、アプリケーターではない示す）。加えて、2フォークのアクティブ圧縮を提供する。2 、（1）;上側のフォーク（2、赤）は、移植片に挿入され、下側のフォーク（3、青）を冠動脈内に挿入される4：血管外バンド（ピンの2倍の厚さは、上部に透過的に示した。それらの全長にわたってフォークに隣接パネル）は、本明細書に余分な横方向の圧縮を取得する。これは、フォークのアンカーポイント間で、バネに取り付けられている。 （青3;右下）下側のフォーク開いているときに、上側のフォーク（2、赤）をバンド上に（移植片）の圧縮を維持する（4）。拡大されたセクション（左上）は、血管外バンドコネクタ（4）（B）のアニメーション画像を、対角上部六の前にインデントより長い上側のフォーク（赤2）の先端の位置を示していEW。上側のフォーク（アプリケータは図示せず）が開かれる。

figure-results-2
図2：楕円形のレーザカテーテルは楕円形のレーザカテーテルが移植片と冠状動脈へレーザーパンチ動脈切開のために使用される。レーザーカテーテルは吻合を溶接またはシールしないことに注意してください（A）外側バンド（1;最も広い部分は）。吻合コネクタにポジショニングと安定化を容易にし、安全性を提供します（ つまり、それはコネクタを介して滑りのレーザーカテーテルを防止と）冠状動脈の下壁に損傷を与える。真空チャネル（2）は、中央に配置され、レーザーファイバー（3）（B）は、レーザカテーテルの先端部の上面図で囲まれている。 2レーザーファイバーの行が可視化される。

figure-results-3 図3：外部、仮固定クリップが吻合構造中のカテーテルの適切な垂直位置決めを確実に取り付けられた吻合コネクタにレーザカテーテルを固定し、安定させるために使用される固定クリップ（A）、側面図（左）と。劣っビュー（右）。バネ（1）シェルの両方に力を提供する（2）カテーテルを保持し、コネクタをキャッチバー（3）、（B）の矢印は、垂直に固定クリップで固定されるカテーテルを指す、コネクタおよび移植片（図示せず）との安定化複合体を形成する。

figure-results-4
図4：アプリケーター（A）。標準瘤クリップアプライヤは、プロトタイプバスコアプリケータは、バネの上位アプリケーション軸を介して下側のフォークを制御する下位アプリケーションバネの軸（3.1.3を参照）と、加えて、固定クリップ（B）を介して上側のフォークを制御する（サブセクションを参照のこと）。

figure-results-5
図5：冠動脈吻合コネクタのトリニティ·クリップ·システムを有する冠動脈吻合手順（A）取付：プライヤ（図示せず）が遠位方向、灌流移植片の内腔に、コネクタの上側のフォークを挿入するために使用される。注意：アプリケータを解放することにより、コネクタが閉じて、積極的に2フォークと血管外帯との間の移植片を圧縮（B）を搭載し、レーザーパンチ移植。。レーザーカテーテルはDISTAを通して、血管内に導入され、L自由移植片の終わり、コネクタに差し込み、そして垂直に外部固定クリップで固定される。移植片は、レーザパンチングある。移植片（ すなわち、「フラップ」）のレーザーパンチ断片における矢印は冠動脈グラフトの（C）非閉塞性の接続が：プライヤ（図示せず）は、下側のフォークを挿入するために使用される。フォークは、冠動脈壁を穿刺し、完全に遠位方向灌流冠動脈の内腔に挿入される。固定クリップがレーザーカテーテルの適切な垂直位置を確保しながら、挿入中、上側のフォークは、この操作中、移植片の適切な固定を確保し、血管外バンドへの移植片の圧縮を維持します。（D）冠状動脈のレーザーパンチ動脈切開を動脈：コネクタを閉じ、2腔内フォーク血管外帯域との両方の血管壁（ すなわち、移植片と冠状動脈）を圧縮する。冠状動脈壁はレーザーパンチBです垂直冠動脈壁に配置さyの執着カテーテル。続いて、固定クリップを除去し、カテーテルを取り出し、フラップ（矢印を参照）を含めた、後退（E）最終吻合。結紮hemoclip、グラフトの遠位端に配置されている。注：完全なコネクタは、 その場に留まり、吻合建設後に削除されていません。

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図6：トリニティクリップの術中通過時間の流れの測定は、動脈（LAD）吻合と、従来の手縫合LITA·ツー·LAD吻合降順-to-左 ​​前左内胸動脈（LITA）を促進さの両方を容易に（A）。と手縫合（B）LITA·ツー·LADバイパスは通常の魅力流動曲線、5以下のPI、およびpredominaを表示特許冠状動脈移植片のための示唆的な最小限の収縮期のピーク、とのNT拡張期グラフト充填（拡張期充満[DF] 80％）。

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図7：。トリニティクリップの5週齢の冠動脈造影は、左内胸動脈（LITA）-to-左 ​​前下行動脈（LAD）吻合（前臨床試験の例）（A）の横側のビューを容易にした 。結紮hemoclipsは、（1）LITAの遠位端および近位ネイティブLADに配置されている（2）。コネクタ（3）は側面図で見ることができる。フォークと非放射線不透過性の問題によるコネクタの血管外バンドのカバレッジが見られる、注意してください。 LITAの遠位端は、新生内膜を合理化することによってリモデリングを示唆し、コントラストで満たされていない。（B）上面図。

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図8：。5時間後のフォローアップでのLAD内側から巨視的および組織学的図（A）巨視的ビュー：トリニティクリップのヒーリングとリモデリングは、動脈（LAD）吻合を左前内胸動脈（LITAを）-to-左 ​​前を容易にした 。いかなる管腔内血栓形成なし特許吻合が実証されている。コネクタの下側のフォークを捕捉または横方向または下冠状動脈壁に損傷を与えることなく、管腔内に配置される。 LITAとLADの両方の小さな鋭いレーザーカットエッジ（0.1 mm）は、フォークの間に表示されており、両方の血管壁は外膜組織を重複することなく、互いの上に正確に配置されている。（B）巨視的5週間のフォローアップ（前臨床試験の例）でLAD内側からの眺め。特許吻合が実証され、管腔内フォークレーザーエッジは完全に組織で覆われている吻合開口を狭めることなく、層、5週間のフォローアップ時（C）組織学的横断面、中間吻合（12.5Xを拡大、前臨床試験の例）。ネオ内膜（NI）によりコネクタの（最初は腔内露光）フォーク（1）の適用範囲を合理化することは目に見えるです。拡大されたサブセクション（40X倍率）は引っ込めと改造レーザーエッジを示しています。フォークと血管外帯の間、動脈壁の圧縮は、有害リモデリング（ 例えば、浸食、脱臼、または仮性形成）なしで見られる。また、下壁は（被害​​[レーザー - ]のための示唆に富むことができる）すべての内膜過形成反応せず、影響を受けず、過度な炎症細胞反応が（潜在的に外国のボディ注入によってトリガすることができた）検出されない。 LITA、「円蓋部 'の遠位端はanastomの合理化、新生内膜組織で覆われ、組織化された血栓が充填されているOSIS（図示せず）。最後に、コネクタのばねが完全に浸食効果または隣接の動脈壁に損傷を与えることなく、LITAとLADの間に、血管外に、統合されている（図示せず）。注：劣る冠状動脈壁の中断は、検査の前に冠動脈の長手方向の開口によって引き起こされる。スケールバー（1 mm）を左下隅に設けられている。

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図9：-to-右冠動脈（RCA）吻合し、左内胸動脈（LITAの走査型電子顕微鏡（SEM）画像右内胸動脈（RITA）の冠動脈内光コヒーレンストモグラフィ（OCT）画像の例動脈（LAD）吻合降順）-to-左 ​​前。どちらも、前任者エラナ冠動脈コネクタ6,7を用いて構築された。（A）6ヶ月のフォローアップでのOCT画像、横断面、半ばanastomOSIS 7。注：10月ワイヤがルーメン内に表示されます。横断線は、最小の吻合幅（= 2.2 mm）を示す。 C =コネクタ。 RITA =右内胸動脈。 RCA =右冠動脈（B）内皮（2,080Xの倍率）との完全なカバレッジを示すコネクタのフォークのレベルでの詳細なSEM像、フォローアップ-6,7- 6ヶ月で。

ディスカッション

本論文では、新規冠動脈吻合コネクタ、トリニティクリップ、および方法ブタオフポンプバイパスモデルでそのような新しいデバイスを評価する方法について説明します。別の技術は、吻合部の質を評価するために提案された新しいコネクタによって促進または従来構成されている：術中、術後、及び死後技術。促進吻合の品質と安全性の評価 - ならびに治癒および再構築プロセス - 短期でかつ長期の前冠動脈吻合コネクタの将来の臨床応用に最も重要である。

現在、1冠動脈吻合コネクタは、臨床的に17,18を使用している、他の複数のデバイスは、不利な実験や臨床結果を実証した、または開発者が製品19-21を市場に失敗しました。冠動脈吻合を容易にする他の方法に比べて、トリニティクリップは、いくつかのintereを含むスティング機能。まず、血管壁の非閉塞接続、冠状コンディショニング（ すなわち、スネアリングまたはシャント）に起因する冠動脈の操作を低減すること、時間の制約なしに無血分野における吻合構築を可能にし、したがって、冗長である。第二に、建設は、比較的単純で簡単ではない、どちらも冠動脈内に別々の切開や止血を得るために、追加のステッチを配置することが必要である。第三に、コネクタは、かさばるデバイス展開システムのない薄型の装置である。したがって、それは、潜在的に低侵襲性のアプローチを経由して血管再生の可能性を拡張します、心の届きにくいや遠隔地でのバイパスの建設を妨げる、と、そうではないでしょう。

促進吻合の生物学的挙動に関する重要な疑問は、まだ応答がない。 ITAとLADの両方にレーザーパンチ動脈切開の効果は何ですか？血液曝露非内膜表面の可能性（ すなわち、フォーク内側および外膜のレーザーリムの材料）、小寸法の目標冠動脈に関連して、長期的に過剰な内膜過形成による潜在的な制限である？この論文で説明したようにブタモデルを使用して、前臨床研究をこれらの質問に答えるために、長期的な開存性を評価し、、さらに、治癒を吻合その後の潜在的な狭小化と内膜過形成の形成に関する効果を改造します。また、この前臨床研究では、促進吻合の開存性、治癒、およびリモデリングが対照と比較され、従来は、吻合を手で縫合。豚のモデルは、その6ヶ月のフォローアップするDURを人間に似た生理学や解剖学、心臓と冠動脈の、及びその緊急治癒反応（ 例えば、内膜過形成の形成）、へのこれらの研究課題に適していますブタモデルにおけるationがステント付きヒト冠状動脈22のフォローアップの1.5~3年に匹敵する。しかし、若くて健康豚の動脈は、罹患し、準拠していない、と心臓胸部外科、実際に遭遇した人間の病気の血管することが異なる。したがって、臨床導入前に、コネクタの実現可能性および安全性は、ヒトのアテローム性動脈硬化の死体モデルで評価される。さらに、凝固性亢進の傾向はブタ23に見出される。そのため、小口径の冠状動脈に促進された吻合を評価するために、豚のモデルは非常に困難である。この時点までに、このプロトコルで抗血小板療法（75 mgのクロピドグレルと320mgのアセチルサリチル酸）に記載することは正当化される。また、抗血小板療法は吻合（BENIS）の血液曝露nonintimal表面を見越してある。我々の以前の研究では、前任者のコロンの吻合nonintimal表面ことを示した進のコネクタが完全に10日6,7後に内皮。診療所での抗血小板療法の役割は、このコネクタを使用して、内皮化の速度に基づくべきである。 nonintimal表面が内皮化されると、抗血小板療法は低下するおそれがある。

エキシマレーザーは、コンタクトレーザーでのみ正常に完全直接周レーザー - 組織間接触がある場合には、血管壁をレーザーパンチう。吻合構造における最も重要なステップは、したがって、移植片と冠状動脈の血管壁へのレーザカテーテルの正確な位置である。このステップは、学習曲線を最小限に抑えるためにex vivoで死体モデル（ 例えば、豚の心臓）上でトレーニングする必要があります。レーザーのフラップ検索失敗をもたらす、となり考えられるシナリオは、ここに記載されている、心に入れなければならない：1）冠動脈吻合コネクタは、冠状動脈に移植片を接続するように設計され、そしてsさecondly、レーザープラットフォームとして機能する。コネクタは、血管壁（ すなわち、ストレート組織表面、バンプなし）を提示し、血管壁へのカテーテルの垂直位置を可能にする。コネクタはMAL-配置（ 例えば、不完全な挿入、バックやサイドウォールキャプチャ、学内または-adventitial位置決め）の場合は、血管壁のプレゼンテーションは（ すなわち、ストレート面）次善のです。したがって、MAL-位置の場合には、人は常にノーリターン（ すなわち、動脈切開）のポイントにする前に、コネクタの位置を変更する必要がある。 2）固定クリップは、建設中にコネクタに垂直なレーザカテーテルを保持するように設計される。しかし、固定クリップが反対の力の多くを耐えるように設計され、外科医は、建設中に、レーザカテーテルをサポートする必要がされていない。十分にサポートされていない場合は、カテーテルを脱臼することができます。 3）最適なレーザー組織の接触を確実にするために、冠状動脈の壁には、無料のOを解剖する必要があるF緩い周囲外膜組織、横方向の壁に向かって。レーザー表面にのみ、その内膜からの外膜まで、冠状動脈壁で構成され、全く周囲の外膜組織をコネクタに取り込まれていないことを確認してください。

残念ながら吻合建設が失敗した場合、1は（のみ下フォークの開放によって）クリップを撤回してから修理縫合糸（8-0プロレン）で冠動脈病変（±2ミリメートルの長さ）を閉じる必要があります。ブタは通常虚血性ストレスに非常に敏感である。したがって、虚血プレコンディショニング、欠陥を修復するための冠状動脈を閉塞する前に、お勧めします。その後、新たな吻合は、第一の標的の遠位に構築することができる。グラフトはまだコネクタの上部フォークマウントされている。そのようにカテーテルの再位置決め及び固定後、コネクタを直接冠動脈内に挿入することができる。

最も重要な吻合評価技法は、冠動脈血管造影である（臨床金秒tandard）および組織学（実験的なゴールドスタンダード、）冠動脈造影と組み合わせる。しかし、通過時間流量測定（TTFM）による吻合の術中品質評価は非常に有益である。 TTFMは、高速、非侵襲的、リアルタイムで、かつ容易に、しかも正確な解釈は、表示されていない、技術的なエラー11,12,24-26の数を減らすことができる。現代のTTFMコンソールは自動的に、リアルタイムの平均流、流動曲線、及び拍動指数（PI）、および他の多くのパラメータを計算し、実証する。 PIは、（最大フロー分流量）により算出される/流れを意味し、それ自体で平均流が信頼できる指標ではないのに対して、吻合部の質の指標である。低い平均良いPIとの流れ（<15 ml /分）（<5）と良好な拡張期流量曲線は、良い平均流（のに対して、中程度のランオフを有する冠動脈小さなターゲットで完璧な吻合により求めることができる異常な拡張期充満パターンと高いと> 15 ml /分）PIは（> 5）吻合不完全または移植の失敗（ すなわち、ねじれ、圧縮、または移植片のよじれ）を示唆する。この場合、1は吻合を見直しを検討する必要があります。このように、吻合の品質の良い評価は、臨床状態と組み合わせた流動曲線の解釈、拍動指数、及び平均流を、含むべきである。しかし、報告された特異性およびTTFMの感度が均一ではなく、そして、したがって、診断精度は議論中である。また、PIのカットオフ値は、経験的臨床経験ではなく、臨床試験に基づいて決定される。私たちは現在、前臨床動物実験で使用TTFMコンソールは心外膜の超音波イメージングを処分する。流量測定後の吻合部の質に関する不確実性が残っている場合、リアルタイム心外膜の超音波画像は、吻合のさらなる評価に大きな助けになることができ、本明細書に診断αを増加させるccuracy 27-31。

TTF測定に実験的な代替案は、30秒のグラフト閉塞以下のピーク充血流れの比率、および基本フローであるピーク充血流れ応答32、 すなわち、冠血流予備、である。ピーク充血流れ応答は、遠位吻合のために> 4でなければなりません。吻合が冠動脈に近接してターゲットにされている場合は、ピーク充血流れ応答がわずかに低くすることができ、> 3〜6でなければなりません。不在の充血流れ応答は、技術的な吻合エラーまたは移植の失敗のために示唆的である。その場合には、TTFの測定と臨床状態に相談し、吻合の見直しを検討してください。絶対的な血流予備負ピーク充血流れ応答に影響を与えることができる動脈圧（したがって、常に重複して、同じ平均動脈圧で測定）と、その虚血プレコンディショニングによって変化することに注意してください。さらに、ピークhypereマイクフロー応答を検証する方法ではなく、絶対的なカットオフ値は、定義されていない。私たちは、経験的に我々の実験の経験に基づいてカットオフを選択しました。

最後に、このプロトコルに記載吻合技術は、臨床的低侵襲性の環境で適用されることを目的と可能性の実験的な吻合技術である。現在、この論文に示されている技術を適用するための材料が確定していないか、市場に対応した製品ではなく、プロトタイプの楽器。すぐに入力されます改善（ 例えば 、汎用性プライヤーで柔軟なレーザーカテーテル）のウィンドウは、まだあります。この新技術は、興味深い可能性があり、このプロトコルを使用して、前臨床試験で十分に評価されるであろう。

開示事項

著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。C.A.F. Tullekenは、オランダのユトレヒトにあるAMJ b.v.の株式を保有しています。D. Stecher、G. Bronkers、J.O.T. Noest、C.A.F. Tulleken、および M.P. Buijsrogge は、ELANA 技術に関する特許の共同発明者として登録されていますが、金銭的利益はありません。

謝辞

この研究は、大学医療センターユトレヒト、血管の接続BV、およびEuroTransBio、プロジェクトエラナキーホール（ETB110014）によってサポートされていました。 Medistimは請求された超音波とフロープローブのVeriQ Cコンソール、および低価格を提供した。私たちは、イヴリンVelema、Marlijnヤンセン、ジョイスフィッセル、グレースクロフト、マーティン·バンNieuwburg、CEES Verlaan、 リック·Mansveltベック、サンダー·ファン·トーア、アンドレ·バンディーレンの建設的な貢献を認める とユトレヒト大学中央動物施設からの同僚。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
Trinity ClipVascular Connect b.v., ユトレヒト, オランダ初期プロトタイプおよび独自設計の
エキシマレーザーシステム CVX-300Spectranetics Corp., コロラドスプリングス, コロラド州
楕円形レーザーカテーテルVascular Connect b.v., ユトレヒト, オランダ初期プロトタイプおよび独自設計
シリコンエクステンションチューブ(真空管)スイス
デラ ドミナント 50 ポンプ (真空ポンプ)スイス、バール
固定クリップVascular Connect b.v., ユトレヒト, オランダ初期プロトタイプおよび独自設計
標準 動脈瘤クリップ applierPeter Lazic, GmbH, Tuttlingen, Germany
VasCo applicatorVascular Connect b.v.,ユトレヒト、オランダ初期プロトタイプと独自設計
の微小血管アクランドクランプB-3VS&T Marketing Ltd, Neuhausen,Switzerland
動脈瘤クリップ Yasargil型、湾曲、9 mmScanlan International, Inc, Saint Paul, Minn Weck
HemoclipTeleflex Medical, Research Triangle Park, NC
Hemochron Signature EliteInternational Technidyne Corporation (ITC), Edison, NJ, USA
Hemochron Jr. Activated Clotting Time Plus (ACT+) (カートリッジ)International Technidyne Corporation (ITC), Edison, NJ, USA
Arteriotomy shuntMedtronic, Inc, Minneapolis, Minn
Octopus Evolution AS (心臓組織安定剤)Medtronic, Inc, Minneapolis, Minn
[header]
VeriQ C (TTFM and epicardial ultrasound)Medi-Stim ASA, Oslo, Norway
Allura Xper FD20Philips、アイントホーフェン、オランダ
Combowire ボルケーノコーポレーション、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国
ComboMapシステム Volcano Corporation, San Diego, CA, USA
C7 Dragonfly (周波数領域光干渉断層撮影 (OCT) システム)LightLab Imaging, Inc., Westford, MA
AnalySiS (software package)Soft-Imaging Software GmbH, Münster, Germany
Philips XL30LAB (走査型電子顕微鏡)FEI Europe, Eindhoven, The Netherlands
、バール、メ、メデラ

参考文献

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