実験的な回転椅子パラダイムは、乗り物酔いに対するプラセボ介入が主観的な結果測定のみに影響を与えるのか、それともバランスの取れたプラセボ設計における行動的および客観的測定にも影響を与えるのかを調査するために使用されます。
実験的な回転椅子パラダイムは、乗り物酔いに対するプラセボ介入が主観的な結果測定のみに影響を与えるのか、それともバランスの取れたプラセボ設計における行動的および客観的測定にも影響を与えるのかを調査するために使用されます。
患者や参加者が症状を緩和するための効果的な治療を受けることを期待するときプラセボ応答は、あらゆる医学的介入で発生する。しかし、プラセボ応答の基礎となるメカニズムは完全には理解されていない。これは、繰り返しプラセボ応答は神経活動の変化に関連していることが示されたが、多くの条件のために、それらはまた、乗り物酔い胃などの標的器官に影響を与えるかどうかは不明である。したがって、我々は回転椅子のパラダイムを持つ乗り物酔いで、主観的な行動と客観的尺度によるプラセボ応答の多変量評価のための方法論を提示する。乗り物酔いの生理的な相関は、電図を記録することができtachygastriaに向かって胃の筋電活動におけるシフトである。提示の研究は、プラセボと言語情報による期待の効果と比較して、生姜の効果を調べるために、いわゆるバランスのプラセボ設計(BPD)を適用した。しかし、研究では、アウトカム指標には有意なメインまたは相互作用的(薬剤など)生姜の効果や情報を明らかにしなかったが、参加者と実験者の性別を配慮に入れたときの相互作用を示した。我々は、回転速度が低下したときに、プラセボ応答を実証するその後の研究で使用された提示の研究レポートの修正の限界を検討する。一般的には、将来のプラセボの研究は、研究、プラセボ応答のための適切な標的器官を同定し、生理学的相関を評価するための特定の方法を適用する必要がある。
記載された方法論の全体的な目標は、健康的な参加者で回転椅子パラダイムと乗り物酔いで、主観的な行動と客観的尺度によるプラセボ応答の多変量評価である。
患者や参加者が日常の医療行為や臨床試験1で症状を緩和するための効果的な治療を受けることを期待するとき、プラセボ効果と応答は、あらゆる医学的介入で役割を果たしています。後者では、プラセボ群はプラセボ効果とそのような疾患の自然経過として研究中に発生する可能性があり、すべての非特異的効果、(自然寛解、症状の変動、平均に回帰、馴化)、観測者と患者のために制御することが含まれていますバイアスは(スケーリングバイアス、社会的望ましさ、エアコン回答)、または「実」プラセボ応答2。プラセボ応答は」ためだけの患者が発生した個体における症状の改善である。または参加者の期待や、特定の治療に対する応答を学びました。意識的または無意識の期待馴化反応1,3によってかどうか-学習は多面的であるが、余命の学習結果のすべての側面は、治療に関するものとする。
主な目的を用いた研究は、プラセボ応答は純粋プラセボ応答と比較して、上述の非特異的効果を制御するための追加のグループを含める必要が調査する。例えば、処置に関する正の余命を有するグループは、両方のグループが同じ不活性物質を受信しながら、治療についてのない寿命のグループと比較される。一つの可能な研究デザインは、参加者の半分は、実薬を受け取り、残りの半分は、プラセボを受けて、各薬剤群の参加者の半分は正しい情報とその他を受信する、いわゆるバランスのプラセボ設計( 表1) HALFは、受け取った薬についての間違った情報を受け取る。参加者は、無作為に、受信した薬物との間のグループ設計に与えられる情報の異なる効果を評価するために4つのグループのいずれかに割り当てられる。従って、四つのグループは、実際の薬物/薬物の情報を、実際の薬物/プラセボ情報、プラセボ/医薬品情報、プラセボ/プラセボ情報が4である。
プラセボ研究のさらなる問題は、患者や参加者が"のみ"よりよい主観的に感じるまたは生理学5,6における客観的に測定可能な変化があるかどうかどうかである。特に実験的疼痛研究におけるイメージング研究は、プラセボ応答は、体性感覚皮質7またはさらにオピオイド鎮痛8,9に関与している吻側前部帯状皮質(RACC)で、例えば神経活動の変化に関連することを繰り返し示している。したがって、プラセボ応答が唯一のsuはないことは明らかである参加者によるbjective応答バイアス。しかし、プラセボ応答はまた、乗り物酔いで胃などの標的臓器で発生するかどうか残りの質問があります。この質問を調査するためには、自覚症状の報告を求めることなく、客観的な臓器具体的な施策を評価することではないだけが必要である。
健康な被験者における回転椅子パラダイムで乗り物酔いを誘発することは、多変量の方法でプラセボ応答を調査するための方法論を確立するのに便利で簡単です。神経不一致理論10,11によると、乗り物酔いは、そのような前庭と視覚系などの異なる感覚系からの実際と期待の認識との間の不一致が原因で発生します。このミスマッチは、吐き気、めまい、発汗、または疲労のようなだけでなく、胃の筋電活動12,13の変化に自律神経症状のシリーズにつながる、と目の強さに応じて、最も健康的な参加者に喚起することができますeは、14を刺激。我々はすでに繰り返しメディエーター15とプラセボとノセボ応答16-18を調査するために乗り物酔いを誘発するこの回転椅子のパラダイムを採用している。このパラダイムでは、健康な参加者は、回転椅子に座っ回転手順の間に自身を配向する能力を減少させるために、ゆっくりと上下に頭を移動させるためにアイマスクとイヤフォンを着用する必要がされている。特に、頭の動きは、いわゆるコリオリ効果、悪心11の症状につながる幻想タンブリング運動の経験を誘発する。参加者は、典型的には、乗り物酔いの間に発生する自覚症状のリストを評価するよう求められることができ、このような頭の動きの数及び許容総回転時間などの行動測定を評価することができ、胃筋電活動を客観電図(EGG)を記録することができる。
EGGデータを記録するために、3つの皮膚電極は、AR電子胃の上の皮膚上に配置され、記録装置19,20に接続されている。胃の筋電信号は、心臓からのものよりも弱いように、記録装置に送信する前に直接電極 '側に信号を増幅する活性電極技術を使用することをお勧めします。 EGGが話したり深呼吸による移動アーチファクトに敏感であるが、それは非侵襲的技術であり、胃の研究生理的反応に影響を与えないという利点を提供します。比較では、そのような注入された漿膜電極21またはfluoroscopies 22などの技術は、より侵襲的であり、予期せぬ方法で研究し行動に影響を与える可能性があります。 EGGデータを分析するために、データは、アーチファクトについて視覚的にスクリーニングされ、そのような高速フーリエ変換(FFT)のような時系列分析で分析する。毎分3サイクル(cpm)を周りの周波数範囲の優位性は、正常な胃ACTIVとみなしITY(normogastria)とtachygastriaなど4 CPM〜10の範囲。 tachygastriaにベースライン評価でnormogastriaからのシフトを繰り返し、回転椅子や対流ドラム19,23,24によって誘発される悪心と関連していた。
唯一の期待を操作することによって、乗り物酔いにおけるプラセボ反応を検討したが、これらはすべてのアウトカム指標25,26におけるプラセボ反応の成功した誘導を欠いていた唯一のいくつかの研究があります。参加者は、それがどちらかという情報とともに、プラセボ錠剤を与えられた後の刺激を誘導する乗り物酔いに暴露したとき:減少症状(プラセボ情報);症状(ノセボ情報)を増加させる。または効果がありません。ノセボ情報を受信し、参加者が少なく、症状を報告し、他のグループ26に比べて少ないtachygastriaを示した。作者による可能な説明は、正の情報を与えられた参加者は、ジだったということでした彼らは薬を受け取ったものの、彼らは強い症状があったが、否定的な情報を与えられた参加者は手順は、彼らが予想ほど強くなかったことに驚いたことをsappointed。私たち自身のグループによる研究では、男性のみの参加者は、経口的に送達薬物は、症状の評価16に影響することなく、下げ回転耐性を示し、任意の情報を受信しませんでした参加者に比べて症状(ノセボ効果)を増加させるだろうと言われた人。
結論として、プラセボ治療と一緒に与えられた正の情報の提供を通じて、プラセボ応答は、私たち自身のグループ18(Weimerさん、K.、Horing、B.、Klosterhalfen、Sの後者の研究を除いて、回転椅子パラダイムで乗り物酔いで実証されていない、&エンク、P。、2012)。さらに、プラセボ応答はめったにある研究では、複数のアウトカム指標を用いて調査されていません。この記事の焦点は、PLを評価するための方法論を記述することである乗り物酔いを研究するための実験的なパラダイムで、主観的な行動と客観的アウトカム指標による多変量の方法でacebo応答。
倫理ステートメント
研究プロトコルは、大学医学部テュービンゲン、ドイツの倫理審査委員会によって承認された。参加者は事前のインクルージョンへの書面によるインフォームドコンセントを与えた、と研究目的の完全な開示は、研究17の完了後にすべての参加者に提供された。
1.調査の準備
2.準備参加者
3.ベースライン評価と薬物摂取
4.グループの割り当てについて参加者に通知
5.ローテーション手順
6.ポストアセスメント
7.計算結果変数
8. EGGデータの分析
この研究プロトコールは、健康な参加者17における回転椅子パラダイムと乗り物酔いの症状にショウガや期待の効果を調べるために使用されてきた。このプロトコルの変異体はまた、期待とコンディショニング手順16,18によるプラセボ効果を調べるために私達のワークグループの他の研究において使用されてきた。
結果を分析するために、バランスのとれたプラセボデザイン4つのグループは、主観的(SR)、行動(RT、HM)について比較されるべきであり、対物レンズ(EGG比)アウトカム指標の分散の2×2の分析(ANOVA)(薬剤xは情報)。多変量分散分析で、一度にすべての変数を含めると、アルファ誤差の蓄積を低減します。これは全体の分析のための参加者数を減少させるであろうしかし、我々が原因運動アーチファクトに起因するデータのドロップアウトのこの分析でEGG比が含まれないことを決定した。さらに、EGG比は反復測定ANに含まれるべきであるOVAは、実験中tachygastriaに対して有意な変化があるかどうかを評価する。
実施された研究17は、回転手続きの前にnormo·ツー·頻脈EGG率の低下が減衰しますが、回転の手順( 図1)の間の比の低下を防ぐことはできませんでした胃筋電活動に生姜の効果を明らかにした。与えられた情報を大幅EGG率に影響を与えなかったが、結果はプラセボ/プラセボ群が最低EGG比と生姜/生姜グループが最高EGG比( 表2)を有していたなどの情報が効果があったかもしれないヒントを提供する。この結果、非意義は、以下に説明するように適用強い刺激が原因である可能性がある。
SR、RTとHMのための群間の差も有意ではなかった。 PLA:しかし、研究では、参加者と実験者の性別と追加の相互作用的効果を明らかにした男性の参加者が女性の実験者による生姜情報とプラセボ薬を与えられたときCEBO応答が検出されました。また、主観的(SR)及び(RT、HM)の行動措置が(R = -0.524、P <0.001、およびSR-HM:SR-RTはr = -0.465、P = 0.002)、女性では関連していたではなく、男性の17で。参加者と実験者の性別の相互作用的効果は、したがって、この時点では詳細に議論しない、方法論の一部ではなく、ある(この結果のさらなる議論を参照してくださいWeimerさんら 、2012 17)。
この研究デザインは、薬物や情報、およびプラセボ応答の多変量評価の主と相互作用的効果を評価する可能性を提供します。与えられた薬の間に有意な差は、薬剤がアウトカム指標の1に効果があることを明らかにし、重要なのに対し、与えられた情報との差分情報はアウトカム指標に影響を与えることが明らかになった。 A薬物と情報との間に有意な相互作用的な効果を差動与えられた情報は、薬物の効果に影響を与えることが明らかになった。バランスの取れたプラセボデザイン約4文献によると、最大の違いは、正しい情報(薬物プラス高い期待)し、正しい情報と一緒にプラセボを与えられているグループ(と一緒に本物の薬を与えられているグループとの間で期待されているプラセボ+なしの期待)。 SRのグループ間の有意差は、参加者がよりよく感じるが、これは彼らの行動(長いRT、よりHM)または客観的な尺度(高いEGG比)に反映されていないことを意味します。 RT群間に有意差は唯一の参加者は、おそらく社会的に望ましい挙動を示すことを試みるが、本当に良い(SR、EGG比)を感じていないことを意味します。 EGG率の有意差は、所定の情報および/または薬物が胃の筋電活動に影響を与えることを意味する。

図1:生姜またはプラセボを受けた参加者の中に電図(EGG)凡例テキスト:EGGは、通常の活動の間の比率tachygastria帯の(2.5から3.75分当たりのサイクル、CPM)及び活性(4.0から9.75 CPM)として評価した。吐き気の増加に伴って、この比率が低下する。データセグメントは、二回、薬物適用後、回転後、ベースラインで記録した。回転を投稿するベースラインからの比率の定数秋は生姜グループで中断されたが、生姜、回転(Weimerさんらの許可を得て修正。2012)で発生する吐き気を予防することができませんでした。
| 情報 | |||
| 医薬品 | プラセボ | ||
| アプリケーション | 薬 | 真陽性 | 偽陰性 |
| プラセボ | 偽陽性 | 真の陰性 | |
表1:バランスの取れたプラセボデザイン。
| アプリケーション(薬物) | プラセボ | プラセボ | ジンジャー | ジンジャー | |
| インフォ | プラセボ | ジンジャー | プラセボ | ジンジャー | 統計 |
| HM | 46.1±17.2 | 48.1±13.9 | 38.3±19.0 | 45.1±13.9 | NS |
| RT(秒) | 497±163 | 482±142 | 436±182 | 466±152 | NS |
| SR | 20.2±5.8 | 20.5±6.3 | 18.9±6.8 | 20.8±6.1 | NS |
| EGG(n)は | 12 | 14 | 13 | 13 | NS |
| EGGのnormo(%) | 16.8±5.5 | 18.2±8.3 | 21.7±7.2 | 20.8±9.3 | NS |
| EGGの頻脈(%) | 25.8±9.2 | 23.6±7.7 | 27.9±7.9 | 24.0±6.9 | NS |
| EGG比 | 0.78±0.45 | 0.92±0.63 | 0.90±0.59 | 0.96±0.64 | NS |
表2:回転中および後にグループ間のデータ。
凡例のテキスト:HM=頭の動き、回転中のRT =回転許容範囲、SR =最大症状の評価、EGG(N)=使用可能なすべての4施策と参加者の数、卵normo(%)= normogastricバンドでの活動の割合、EGGの頻脈(%) = tachygastria帯の活性のパーセント、EGG比normogastriaとtachygastriaバンド間=比(Weimerさんらから許可を得て適応さ。2012)。
記載された方法は、多変量の方法および薬物摂取情報の投与の適切なタイミングで、乗り物酔いにおけるプラセボ応答を評価する可能性を提供する。しかし、行われた研究17にプラセボ応答を検出することが困難であった。これは、様々な事実、重要なステップと制限のためである可能性があります。
まず、女性は乗り物酔い15を誘発の刺激の影響をより受けやすい可能性があります。また、女性と男性は、プラセボ誘導方法に差別的影響を受けやすい可能性があります。例えば、女性は症状を悪化させるためにパブロフの条件付けの手続きの影響を受けやすくしたと男性は16を増加症状推奨に対してより感受性であった。さらに、参加者と実験者の性別27,28との相互作用的な効果があるかもしれません。これは、考慮しなければならないとの研究がこのような相互作用を検出するために電力を供給しなければならない。
第二に、我々は、120度/秒(毎分20回)の速度で2分間の期間を持つ5ランの刺激が強すぎただけ生姜や情報などの弱い薬草療法によって影響を受けることができなかったことを想定しています。乗り物酔い感受性アンケート(MSSQ)29と評価されたようにしないそれらのすべては、ボート上の車の乗り物、または遊園地の乗り物の間、 例えば 、これまでにない運動、病気であったと報告されたものの、64の参加者のすべてが強い症状が中等度から報告された。さらに、評価さ乗り物酔い感受性は、この中でアウトカム指標やその後の研究の17,18のいずれかに影響を及ぼさなかった。強化されたプラセボ指示を調査、その後の実験のために、我々は適切な速度を評価するためのパイロットスタディを使用:毎分10と15ラウンドの低速度で、我々はグループ18の間に有意差を発見した。
第三に、最も重要なステップは、生理的な結果私の評価であるこの研究では卵ASURE。この方法では、成果物に対して非常に敏感である。その結果、ドロップアウトに起因するデータの損失が頻繁にある。したがって、機器の準備、研究デザインと慎重参加命令が話す、または深い呼吸、動きに起因するアーチファクトを低減することが重要である。これはEGGの録音にも心電図(ECG)または他の生理学的方法の録音に適用されていないだけ。
そのような痛みやくぼみなどの他の症状にも乗り物酔いを調査だけでなく、時プラセボ応答の多変量評価の将来のアプリケーションでは、これらの重要な点は考慮に入れなければならない。参加者は原因30、または異なるため、症状の履歴や治療の経験31の性差に例えば刺激や症状の異なる種類の、に差別的影響を受けやすい可能性があります。さらに、誘導された症状の重症度は、実験的なプラセボresearにおいて役割を果たしている強い症状が予期しない結果を17,18,25,26につながる可能性が乗り物酔いにCH。我々は最近、症状のより低いベースライン重症度は、うつ病や他の精神疾患、神経疾患及び痛み(Weimerさん、K.、Colloca、Lの治療のための臨床試験のプラセボ群におけるより高いプラセボ応答の予測因子であることが示されているプレス&エンク、P。、)。これとは対照的に、実験研究におけるプラセボ鎮痛の効果の大きさは、短い期間32の疼痛刺激に比べて長持ちするの刺激で高かった。プラセボ効果を容易にするための実験的研究を計画する際にそのため、刺激の種類と強度を十分に考慮しなければなりません。
最後に、多変量アウトカム指標の評価のために、このような病気の運動における胃筋電活動として、客観的なマーカーとして研究されるプラセボ応答の適切な生理学的相関を見つけることが重要である電図を用いて評価することができネス。高血圧6のために薬を伴うプラセボ応答を調査する際、いくつかの条件では、標的臓器と応じて生理的な指標は、心電図と血圧測定で、 例えば心臓の機能見つけると評価するのは簡単ですが、痛みとうつ病のような条件で、より複雑になることがあります。例えば、Eippertらはプラセボ鎮痛のみ高解像度の機能的磁気共鳴画像法(fMRI)を用いて検出することができる中枢神経系33における疼痛処理の初期段階として、脊髄のレベルに作用することができることを見出した。今後の研究では、このメカニズムを有効にして調節するであろう条件を調査する必要があります。客観的な評価はまた、かなり専門定格成果34から逸脱することができますとバイアスを受ける可能性がうつ病でアンケート、などの成果、主に患者によって監視条件において重要な報告されている。デピーテこの事実は、そのような報酬に関連する神経活性化の評価として客観的な成果だけめったに35を使用されていません。結論として、多変量成果によって評価するプラセボ応答が予測因子とプラセボ効果とその基礎となる心理的、生理的なメカニズムのメディエーターの我々の理解を改善します。
著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。
この研究の出版は、第7次フレームワークプログラム(PITN-GA-2013-607652)の下で欧州委員会が資金提供した初期訓練ネットワークNEUROGUTによって支援されました。Jörg Schulte氏、Annamaria Maichle氏、Damaris Schrade氏には、上記の研究の実施に協力してくださったこと、Jenna L. Scisco氏にはEGGデータ分析のトレーニングを、Sibylle Klosterhalfen氏には乗り物酔い研究の専門知識を提供していただいたことに感謝します。
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| Cleartrace電極 | P.J. Dahlhausen & Co. GmbH, Köln、ドイツ | 2801700030 | EGG記録用皮膚電極 |
| アイマスク | (任意のアイマスク) | を目隠しして向きを減らすために | |
| 高速フーリエ変換ソフトウェア | Windows、バージョン3.03、Alligator Technologies、コスタメサ、カリフォルニア州、米国 | 高速フーリエトランスフォメーションを使用して周波数領域のEGGデータを分析するためのソフトウェア。 | |
| Fetrode amplifier | UFI, Morrow Bay, CA, USA | Model 2283FT | Cables with integrated active electrodes (Fetrode technology) (http://www.ufiservingscience.com/fetrode.html) |
| Ginger capsules | Grünwalder GmbH、バートTölz、ドイツ | ジントナPZN 3041933 | ジンジャーパウダーを充填したカプセル (http://www.gruenwalder.de/English/Products/Zintona/) |
| イヤホン付きMP3プレーヤー | (イヤホン付きMP3プレーヤー) | 周囲の音による方向付け能力を減らし、10秒ごとにビープ音を鳴らして参加者に頭を上下に動かすように指示します(http://www.ufiservingscience.com/dat_logs.html) | |
| プラセボカプセル | でんぷんを充填した | ||
| カプセル プロトコル | 独自のプロトコル | 頭の動きと回転時間を記録するためのプロトコル | |
| 医療用回転椅子 | Standart Instruments GmbH、カールスルーエ、ドイツ | トルネード | 可変回転速度と可変ランプ加速/減速を備えたカスタムメイドの医療用回転椅子 |
| ストップウォッチ | (任意のストップウォッチ) | ||
| 症状の評価 | 独自の症状リスト(修正グレイビールスケール) | 0 = なしから5 = 最大UFIまでのスケールで症状を記録する7項目の症状リスト | |
| BioLogs | UFI, Morrow Bay, CA, USA | ためのモデル3991 | 外来データロガー |