経鼻吸入医薬品エアロゾルのパッシブとアクティブコントロールを使用した嗅覚ドラッグデリバリーのモデリングとシミュレーション

サマリー

この原稿は、画像ベースの鼻気道モデルで嗅覚領域に薬を送達するためのさまざまなプロトコルのモデリングとシミュレーションをレビューします。解剖学的に正確な鼻モデルの開発、計算メッシュの生成、鼻の気流のシミュレーション、嗅覚領域での粒子沈着の予測には、複数のソフトウェアモジュールが使用されます。

要約

神経障害の治療における直接鼻から脳への薬物送達の多くの利点があります。しかし、そのアプリケーションが直接脳を結ぶ嗅粘膜への非常に低い送達効率（<1％）によって制限されます。嗅覚領域に、より効果的に神経学的薬剤を送達するための新たな技術を開発することが重要です。本研究の目的は、シミュレートおよび鼻腔の嗅覚薬物送達を改善するための数値プラットフォームを開発することです。結合画像CFD方法は、画像ベースのモデル開発、品質噛み合い、流体シミュレーション、及び磁性粒子追跡を合成し、その提示されました。この方法で三鼻腔内送達プロトコルの性能を数値的に評価し、比較しました。呼吸操縦、磁石配置、磁界強度、薬物放出位置、及び嗅覚用量の粒子サイズの影響も数値的に調べました。

Sからimulations、我々は（45％まで）臨床的に有意な嗅覚投与量は、磁石のレイアウトと選択的薬物放出の組み合わせを用いて実現可能であることがわかりました。投与量の64倍高い配信は、それがない場合に比べて磁気泳動指導の場合に予測されました。しかし、嗅覚の領域に経鼻吸入エアロゾルの正確な指導が原因磁気泳動の不安定な性質だけでなく、嗅覚patient-する用量、デバイス - 、および粒子関連因子の高感度に依然として厳しいです。

概要

嗅覚領域に送達される薬物は、血液脳関門をバイパスし、直接脳に入る、効率的な取り込みおよび薬物^1,2の迅速な行動の発症につながることができます。しかし、このような鼻ポンプやスプレーなどの従来の鼻のデバイスは、鼻経路^3,4を介して（<1％）嗅覚領域に非常に低用量を提供します。これは主に狭い、入り組んだ通路（ 図1）から構成されているヒトの鼻の複雑な構造に起因します。嗅覚領域は、吸入空気のごく小さな部分が^5,6に到達することができ、優れた道、上に位置します。また、従来の吸入装置は、対象領域⁷に治療薬を輸送する空気力学的な力に依存します。それらの放出後の粒子の動きに対して何らさらなる制御はありません。したがって、これらの粒子の輸送と沈着は主に彼らの初期の速度とリリース位置に依存します。原因入り組ん鼻通路だけでなく、粒子制御の不足のために、薬物粒子の大部分は、前鼻の中に閉じ込められ、嗅覚領域^8に到達^すること^はできません。

鼻のデバイスの多くの選択肢がありますが、特異的に標的嗅覚送達のために設計されたものはほとんど^7,9を報告されていません。唯一の例外は、嗅覚-優先送達デバイスを開発し、鼻ドロップを使用するのではなく、ラットで高い皮質対血液薬物レベルを実証しフークマンとホー¹⁰です。しかし、人間にラットにおける成膜結果をスケーリングすることは、これらの2種¹¹と^の間^の広大な解剖学的および生理学的な違いを考慮し、簡単ではありません。嗅覚配達のための標準的な鼻デバイスの適応バージョンを使用すると、多くの制限が存在します。一つの主要な後退は、薬のごく小さな部分が薬が入ることがあり、それを通して鼻粘膜に送達することができるということです脳。数値モデリングは、鼻腔内投与したナノ粒子の0.5％未満が嗅覚領域^3,5に堆積することができると予測しました。堆積速度は、マイクロ粒子の^{12（0.007％）}も低いです。鼻から脳への送達は、臨床的に実行可能にするために、嗅覚の堆積速度を大幅に改善する必要があります。

嗅覚送達を改善するためのいくつかの可能なアプローチが存在します。一つのアプローチは、一つの領域に堆積した粒子は、主に入口の一つの特定の領域からのものであるようにKleinstreuer ら ¹³によって提案されたスマートな吸入器のアイデアですが、入口で特定の領域からのみ、それらを解放することにより、標的部位に粒子を送達することが可能です。スマートデリバリー技術は、従来の方法よりもはるかに効率的な肺送達を生成することが示されている^。13,14なお、このスマートデリバリーアイデアもIに鼻腔内薬物送達に適用することができると仮定されます嗅粘膜へのmprove用量。鼻孔の開口部に及び鼻腔内の異なる深さから別の位置に粒子を放出することによって、嗅覚配信効率を改善し、前方の鼻の中に薬物の廃棄物を減少することが可能です。

別の可能な方法は、積極的に、電気や磁気力、フィールド力のさまざまな方法を使って、鼻腔内の粒子の動きを制御することです。荷電粒子の電気的制御は、ヒトの鼻や肺^15-17への標的薬物送達のために示唆されています。西ら ^18は、数値的に荷電粒子の電気指導の性能をテストし、大幅に改善された嗅覚投与量を予測しました。同様に、適切な磁場を持つ強磁性薬物粒子のガイダンスはまた、鼻粘膜への粒子を対象とする可能性を秘めています。吸入薬の挙動は、強磁性場合、適切な磁力を課すことによって変更することができます^{ら 20は 、マウス肺内の特定の領域に強磁性粒子を標的化するために実用的であることを実証しました。超常磁性酸化鉄ナノ粒子で治療薬を包装することにより、強磁場の影響下でのマウスの肺における沈着はかなり他の肺20と比較して増加しました。}

粒子は球状であると仮定し、直径が150ナノメートル〜30μmの範囲でした。支配方程式は²¹です。
（1）

上記の式は、磁場中に置かれた場合にドラグ力、重力、サフマン揚力^22、ナノ粒子のためのブラウン力、および磁気泳動力によって支配粒子の動きを説明しています。ここで、vが_{iは 、τpは} 、流速で、uの粒子速度であります粒子の応答時間は、C _cはカニンガム補正係数であり、αは、空気/粒子密度の比です。効果的に嗅覚領域に鼻腔内投与された薬物を導くために、適用される磁気泳動力が粒子の慣性と重力の両方を克服するために必要です。この研究では、20％のマグヘマイト（γ-Fe ₂ O ₃ 4.9グラム/ cm ^3）を、80％の活性薬剤を仮定した、おおよそ1.78グラム/ cm ³の密度及び50の相対的な透過性を与えているの合成。 γ-Fe系₂ O ₃の選択は、その低細胞毒性によるものでした。鉄（3+）イオンが広く人体中に見出され、わずかに高いイオン濃度は有意な副作用^23が発生^{することは}ありません。

プロトコル

健康科学のためのHamner研究所およびこれらの画像の使用によって提供されたMRI画像は、バージニア・コモンウェルス大学施設内倫理委員会によって承認されました。

1.イメージベース鼻気道の準備

1. 磁気共鳴（MR）72冠状断面で構成され、健康な非喫煙53歳の男性（体重73キロ、高さ173センチメートル）の画像を離れて鼻咽頭⁴に鼻孔にまたがる1.5ミリメートルの間隔を置いて配置を取得します。
2. オープンイメージングプログラム（ 例えば 、MIMICS）
   1. 画像をインポートするには、「ファイル」、「インポート・イメージ」をクリックします。 MR画像を選択し、「OK」をクリックします。
   2. 3-Dモデルを構築するために、-1020と-500の間のグレースケール範囲を設定し、次に「しきい値」、「分割」をクリックします。 「セグメンテーション」、「計算3D」をクリックしてください。
   3. 「セグメンテーション」と「ポリラインを計算」をクリックしてください。 3を選択-D体、およびソリッドジオメトリを定義するポリラインを生成するために、「OK」をクリックします。 IGESファイルとしてポリラインをエクスポートします。
3. オープンモデル開発ソフトウェア（ 例えば 、ギャンビット）
   1. プログラムにIGESファイルをインポートする「インポート」、「IGES」、「ファイル」をクリックしてください。右側のパネルの「エッジコマンドボタン」をクリックしてください。滑らかな輪郭を再構築するために「エッジを作成」を選択し、「NURBS」をクリックします。
   2. 「顔のコマンドボタン」をクリックし、「フォームの顔」をクリックします。エッジから面を構築するために、「ワイヤーフレーム」を選択します。全体の気道をカバーするすべての表面を構築し続けています。このような口蓋垂、喉頭蓋倍、喉頭洞（ 図1）のような鼻の解剖学的詳細を保持します。鼻気道モデルをエクスポートするには、「ファイル」、「エクスポート」「IGES」をクリックしてください。
4. オープンメッシュソフトウェア（ 例えば 、ICEM CFD）
   1. 「[ファイル]をクリックします"、"インポートジオメトリ」、「レガシー」と「STEP / IES「鼻気道​​モデルをインポートする]をクリックします。「五つの異なる領域に気道表面を分割する「パーツを作成します：鼻前庭、鼻腔バルブ、甲介地域、嗅覚、および鼻咽頭。
   2. 気道内部の計算メッシュを生成するには、「メッシュ」、「グローバルメッシュ設定」をクリックします。 0.1ミリメートル、最大メッシュサイズを指定し、「適用」をクリックします。
   3. 壁近傍領域にボディフィットメッシュを追加するには、「計算メッシュ」、「プリズムメッシュ」をクリックします。 5としての層数や1.25などの拡大率を指定し、「適用」をクリックします。

粒子の2パッシブコントロール

1. 前庭挿管： 対フロント。バック
   1. フロント前庭挿管と鼻のモデルを開発するためのモデル開発ソフトウェアを開きます。 n個の場所を変更する「音量」、次に「移動/コピー」をクリックしてください鼻孔の先端から前庭にebulizerカテーテル5ミリメートル。鼻孔に60,000粒子（150 nm）を解放するために「注入」をクリックしてください。
   2. 鼻の内部に粒子堆積速度を計算するために流体シミュレーションソフトウェア（ 例えば 、ANSYS流暢）を開きます。気道内のエアフローのフィールドを計算するには、「粘性」、「定義」、「モデル」をクリックすることで、層流モデルを選択します。 「粘性モデル」の下の「層流」を選択しました。
   3. 粒子の動きを追跡するために、「離散フェーズモデル」を選択します。 「離散フェーズモデル」の下に「サフマン揚力」を確認してください。 「報告書」は、「サンプルの軌跡 "を選択します]をクリックします。 「境界」の「鼻」を選択し、事前に定義された嗅覚地域に堆積した粒子の数を見つけるために「計算」をクリックします。鼻孔に入る粒子の量に付着した粒子の量の比率としての堆積速度を計算します。
   4. 手順を繰り返し1μmの粒子について2.1.2。
   5. ステップ2.1.1に従って、鼻孔の奥から前庭に噴霧ノズルに5ミリメートルを挿入します。繰り返しは、150 nmの粒子の堆積速度を計算するために、2.1.2、および2.1.3を繰り返します。 1μmの粒子（バック挿管）のための手順を繰り返し2.1.4。
2. ディープ挿管
   1. 右嗅部の下噴霧器カテーテルを挿入するための手順2.1.1に従ってください。ネブライザーから60,000サブミクロン粒子（150 nm）をリリース。
   2. 2.1.2に記載されているのと同様の手順を実行することで、合計とローカルの両方に基づいて、鼻の内部に粒子堆積速度を計算するために、流体シミュレーションソフトウェアを使用してください。 1μmの粒子について、この手順を繰り返します。
   3. それぞれ、呼吸保持および呼気を行使しながら、上記の手順を繰り返します。 「定義」をクリックし、次に「境界条件」とは、境界条件のパネルを開きます。呼吸保持のための2つの鼻孔にゼロ速度を指定します。。真空鼻孔の圧力（200 Pa）で呼気のための出口の圧力ゼロを指定します。

3.アクティブコントロール：磁気泳動ガイダンス

1. 2枚板のチャンネルでテスト
   1. 磁性粒子トラッキングソフトウェア（ 例えば 、COMSOL）を開きます。 2板のチャネルを構築する「ジオメトリ」、および「長方形」をクリックしてください。 2板チャネルの周りに磁石を構築するために、「長方形」をクリックしてください。
   2. 粒子軌道及び堆積速度を計算します。 「モデル1」、「層流」と「インレット1」をクリックしてください。 0.5メートル/秒などの流入速度を指定します。 「モデル1」、「磁場」をクリックし、「磁束保全」、3の磁石（1×10 ⁵ A / m）での強さを指定します。
   3. 「モデル1」、「流体の流れのための粒子追跡」、および「パーティクルプロパティ」をクリックしてください。粒子径（15μm）を指定し、密度（1.78グラム/ cm ³以下）。 3000粒子を解放するために、「入口」をクリックしてください。粒子比透磁率（50）を指定し、「磁気泳動力」をクリックしてください。 「計算」をクリックしてください。
   4. 選択した領域に堆積させる方法を多くの粒子検索するには、「結果」、「1Dプロットグループ」と「プロット」をクリックします。ジオメトリに入る粒子の量を特定の領域に堆積した粒子の量の比率としての堆積速度を計算します。
   5. 磁石の強さを調整するには、「モデル1」、その後「磁場」をクリックしてください。 「磁束の保全」を選択し、「磁化」の下に磁石の強さを変更します。 1×10 ⁴ A / mで増加により、磁石の強さを高め、「計算」をクリックします。
   6. 適切な磁石の配置は、嗅覚領域に対する効果的な薬物送達のために得られるまで、この手順を繰り返します。
2. 2-D理想化鼻モデルでテスト
   1. 3磁石鼻上記1ミリメートルを置くことによって2次元鼻のモデルに3.1で得られた磁性強みを適用します。磁石のサイズと位置を指定するには、「モデル1」、「ジオメトリ1」をクリックしてください。左の鼻孔に3000粒子を解放するために「モデル1」、「流体の流れのための粒子追跡」、「入口」をクリックしてください。 15ミクロンとして粒子サイズを指定するには、「粒子のプロパティ」をクリックしてください。
   2. 3.1.2に記載されているのと同様の手順を実行することで、粒子軌跡とその後の嗅覚配信効率をシミュレートします。
   3. 嗅覚送達効率を改善するために、磁石のレイアウト及び強度を調整します。磁石のサイズと位置を調整するには、「モデル1」、それから「ジオメトリ1」をクリックしてください。 、関心の磁石を選択し、幅、奥行き、高さまたはX、Y、Zの値を変更します。磁石の強さを調整するために3.1.5に従ってください。
3. 3-D解剖学的に正確な鼻のモデルでテスト
   1. インプ磁性粒子トラッキングソフトウェアに3-D鼻腔モデルをORT。手順3.2.1に従って、1ミリメートルの鼻の上に4つの磁石を入れて、一つだけ選択した点から、直径15ミクロンの3000粒子を放出します。
   2. 3.2.3 - 粒子軌跡を追跡し、3.2.1に記載されているのと同様の手順を実行することで、嗅覚の配信効率を計算するために、磁性粒子トラッキングソフトウェアを使用してください。
   3. 3.2.3以下、嗅覚領域への標的化送達を改善するために3Dモデルに磁石のレイアウト及び強度を調整します。
   4. 嗅覚の領域に最適な磁気泳動指導のための右の粒子サイズを見つけるために、30ミクロン - 1の範囲のテスト粒子サイズ。

結果

コントロールケース：
図3に、標準的な鼻のデバイスと鼻気道内の気流場と粒子堆積。これは明らかに、フロント鼻孔からの気流が鼻床（ 図3A）に向けられているバック鼻孔から上の通路とエアフローに換気されていることを示しています。エアロゾル粒子は、平均流れ方向にエアロゾル前面を形成する、壁近くメジアン通路と遅くに速く移動することが観察されています。エアロゾル粒子は、通常の呼吸条件（20 L /分）（ 図3B）の下で鼻孔を入力した後0.03秒に0.02で嗅覚領域に到達することができます。上部の鼻（優れた道）で非常に少数の粒子（0.22％）預金;さらに少ない粒子（0.007パーセント）は、最上位の嗅粘膜（ 図3C）に達します。堆積の広い範囲で示されるように非常に不均一堆積パターンは、予測されました図3Cの増強因子（DEF）。ここでDEF、...

ディスカッション

結合された画像CFD方法は、画像ベースのモデルの開発、品質噛み合い、気流シミュレーション、および磁性粒子追跡を組み込ま本研究で提示されました。複数のソフトウェア・モジュールは、医用画像、再構成/解剖学的に正確な気道モデルの噛み合い、及びフロー粒子シミュレーションの分割の機能が含まれ、この目的に実施されました。この数値的方法を使用して、3つの鼻腔内送達プロトコルの性能を試験し、比較しました。 インビトロ実験と比較して、この方法は、コストと時間でより効率的です。従って数値試験の多くは、最適な配信プロトコル^25,26を同定するために実施することができます。具体的には、結合された画像CFD法により前部鼻内薬物損失を低減し、標的への薬剤投与量を増加させるの深い洞察を提​​供し、薬物粒子の挙動と運命に関する詳細情報を生成します。また、結合された画像CFD本研究で開発された方法は、容易にそのような副鼻腔²⁴と他の領域への鼻腔内薬物送達のために修飾することができます。次の2つの手順以外のプロトコルで概説したように同様の手順に従うことができます。 （1）2.1.3で事前定義された関心領域は、プ...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
MIMICS 13	Materialise Inc, Ann Arbor, MI	MR image segmentation
Gambit	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	モデル開発
ANSYS ICEMCFD	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	メッシング
ANSYS Fluent	ANSYS Inc, Canonsburg, PA	流体および粒子シミュレーション
COMSOL Multiphsics	COMSOL Inc, Burlington, MA	磁性粒子追跡