小児てんかんのバイオマーカーとして同時磁図と脳波を用いて検出発作間高周波発振

サマリー

高周波発振（HFO類）は、医学的に難治性てんかんの小児患者におけるてんかんゾーンの識別のための術前のバイオマーカーとして浮上しています。同時頭皮脳波（EEG）と磁（MEG）とのHFO類の非侵襲的記録、検出、およびローカリゼーションのための方法論が提示されます。

要約

てんかん手術の成功に不可欠ではてんかんゾーン（EZ）を識別する堅牢なバイオマーカーの可用性です。高周波発振（HFO類）は、発作間欠期てんかん退院（IED事件）と発作活動に加えて、EZの識別のための潜在的な術前のバイオマーカーとして浮上しています。彼らはEZをローカライズするために有望であるが、それらはまだ臨床の現場におけるてんかんの診断またはモニタリングに適していません。プライマリ障壁が残っている：HFO類のための正式なグローバル定義の欠如。彼らの研究のために使用される方法論的アプローチの結果としての不均一性;そして、頭皮記録から非侵襲的にそれらを検出し、ローカライズするための実用的な難しさ。ここでは、記録、検出、および難治性てんかんの小児患者からの発作間欠期HFO類の局在化のための方法論を提示します。私たちは、HFO類の代表的なデータは、2人の子供からの間欠期頭皮EEGとMEGから非侵襲的に検出報告します手術を受けました。

HFO類の基本発生器は、逆問題を解くことによって局在化され、これは、てんかんによって定義されたように、それらの局在化は発作発症ゾーン（SOZ）と比較しました。両方の患者では、発作間欠期てんかん退院（IED事件）とHFO類は調和の場所でソースイメージングで局在していました。一人の患者のために、頭蓋内脳波（すなわち、例えば）のデータも利用可能でした。この患者のために、我々はHFO類の局在が非侵襲的かつ侵襲的な方法との間で一致したことがわかりました。頭皮の録音からの結果とのすなわち、例えばの比較は、これらの知見を検証するために役立ちました。我々の知る限り、これは侵襲的なレコーディングで結果を比較し、同時EEGとMEG記録から頭皮HFO類の音源定位を提示する最初の研究です。これらの知見は、HFO類を確実に検出し、頭皮EEGとMEGで非侵襲的に定位させることができることを示唆しています。私たちは、intericの非侵襲的局在と結論しますタルHFO類が大幅にてんかんの小児患者のための術前評価を向上させることができます。

概要

6千あたり子供¹ -小児てんかんは4の有病率と共通の神経障害です。それは、子どもの発達²に大きな影響を与えることができ、大幅な大人の生活に影響を与える可能性があります。小児期発症てんかんの長期的なフォローアップ研究では、てんかん患者の約30％が^3-6医学的に難治性になることを示し、通常resectiveてんかん外科手術を必要とします。これらの患者の多くでは、てんかんの手術は発作自由に頻繁に発作頻度の大幅な削減につながります。成功するためには、てんかんの手術は最小限または全く機能欠損と発作のない状態を達成する必要があります。これは、てんかんゾーン^{（EZ）7、8} 'てんかん発作の発生のために不可欠である皮質の面積」の丁寧な描写を必要とします。 EZは、直接測定することはできません。その場所は、テスト股関節の多数からの一致データに基づいて推定されますトン他の皮質領域を特定します。侵襲的な頭蓋内脳波（すなわち、例えば）は、発作開始ゾーン（SOZ）、発作が生成され、発作の記録から発信された領域の局在化のためのゴールドスタンダードとなっています。しかしすなわち、例えばは、子供の協力に依存し、高価であり、感染や出血⁹のためのいくつかのリスクを運ぶ、および移植¹⁰中に追加の神経障害を誘発する可能性があります。脳の大部分は未踏のままにしているのでさらに、録音は誤った結論につながる可能性があります。このように、EZの識別に役立つ堅牢な術前のバイオマーカーは、外科てんかん治療の成功に必要とされています。

病理学的HFO類（80から500ヘルツ^）11,12はてんかん¹³の患者の術前診断と手術結果を改善する可能性がてんかん組織の同定のためのバイオマーカーとして過去10年間に出現しています。マイクロを使用してレポート深さEEG電極と組み合わせた電極は、てんかん患者におけるHFO類の存在を示しました。 HFO類はまた、発作と発作間の期間中に標準macroelectrodesを使用して発見されました。最近の研究では、刺激ゾーン^14,15に比べHFO類は、より高い感度と特異性でSOZを識別することのIEDを生成するゾーンを示しており、HFO発生組織の外科的除去は、除去よりも良好な結果と相関することSOZまたは刺激性ゾーン^15。 （ - 250ヘルツ80）または高速波紋（250から500ヘルツ）HFO類は、一般的に波紋のように分類されています。高速リップルがより密接に病的な活動にとSOZ ¹⁶の局在にリンクされているが、人間の頭蓋内記録の調査は波紋と高速波紋両方がてんかん領域¹⁷に増加することを示しています。

これらの有望な知見にもかかわらず、HFO類はまだの診断またはモニタリングに適していません臨床診療におけるてんかん。プライマリ障壁が残っている：（ⅰ）HFO類のための正式なグローバル定義の欠如。 （ii）は、それらの研究のために使用される方法論的アプローチの結果としての不均一性を、および（iii）頭皮記録から非侵襲的にそれらを検出し、ローカライズするための実際的な困難を。後者は電極が遠くの信号源からであるという事実から生じ、信号が背景雑音と筋活動によってぼかされることがあり、信号は、特に中、頭皮または頭蓋骨におけるfontanelsおよび縫合糸によって歪められる可能性があります乳児患者。リップルと高速リップルの両方があっても正常なヒト脳組織²⁰に存在するので、正常および異常なHFO類^18,19を区別することは困難です。てんかん^21-23を持つ患者の- （3.4％0.2）部分初期の研究は、わずかに頭皮脳波でHFO類を報告しました。しかし、最近の研究は、HFO類は頭皮EEGで非侵襲的に検出することができることを示しています。 Ictally、HFO（ - 100 Hzの^50）26、ならびにレノックス・ガストー症候群における強直発作の発症時（120 Hzの²⁵ - - 100 Hzの^24、40 50）sが子供の点頭てんかんの発症時に報告されています。発作間欠期HFO類（70から200 Hz）は、最初の睡眠誘導性の電気的てんかん重積状態²⁷と子どもたちに頭皮脳波で観察されました。そして、発作間欠期HFO類（80から200 Hz）はSOZ ²⁸内部のより高いレートでの焦点てんかん患者の頭皮脳波で同定されました。興味深いことに、HFO類は、発作間欠期てんかん放電（のIED）の高い番号を持つ患者でより頻繁にあった、と彼らはepileptogenicityとHFO類の関係を強調し、SOZ ²⁹用のIEDよりも具体的であることが見出されました。

MEGは、HFO類の非侵襲的検出とローカライズのために頭皮EEGと比較して有意な利点を提示するようだ：MEG（i）において、高周波活性が筋肉からの汚染へのEEGより受けにくいですアクティビティ^30-31は 、（ii）のMEG信号は頭蓋骨の導電率によって歪めおよびEEG未満歪んだような泉門や縫合糸のような頭蓋骨の融合していない領域によって、および（iii）MEGセンサアレイは、常に直面している脳波に比べて高い密度を有していません電極間の塩橋の問題ヘッドは子供のように、小さいです。 MEG ³²と- （3ミリメートル2）HFO類の発生をシミュレートするファントム構造からの証拠は、HFO類が検出され、高い測位精度で定位させることができることを示唆しました。いくつかの最近の研究は、リップル周波数帯域^33-38でてんかん患者から記録されたMEG信号でHFO類を報告しました。時間周波数分析は、MEGデータをEZ ^33-36に関連した高周波成分を含むことが示されました。しかし、唯一のいくつかの研究は、典型的には、すなわち、例えば^37〜38で行われるように、時間領域でのバックグラウンドシグナルの目立つ可視イベントとして発作間欠期HFO類を同定しました。ヴァン・クリンクら。 ³図7は、IED事件から得た空間情報に基づいて、ビームフォーミング技術を用いて構築された仮想チャネルを使用してリップル帯でHFO類が検出されました。フォン・Ellenrieder ら 。 ^38は独立してのIEDの物理的センサからのMEG信号でHFO類を検出し、それらのソースをローカライズするとEZとの相関関係を調査するために平均（MEM）法に最大エントロピーを使用していました。 Rampp ら 。 （2010）も、スパイクロックまたはスパイク独立したMEG、とてんかん高いガンマ振動を検出し、最小ノルムソース解析³⁹でこの活動をローカライズ。彼らは、これらの高速振動の特性（ すなわち 、全帯域の平均と振動の最大振幅の明確な発症が）非常にSOZと関連していたことがわかりました。 HFO類も点頭てんかん⁴⁰の小児患者における発作活動中にMEGを用いて検出しました。しかし、MEGは頭皮脳波に比べていくつかの明確な制限があります（私）それがinseです（ⅱ）それは発作イベントを検出し、記録する可能性が高く長時間録音を許可していないと、（iii）そのセンサーが頭の形状に適合することができない、頭の中心に対して放射状の方向性を持っているソースにnsitiveヘルメット内のヘルメットとセンサ・アレイは、すべての形状に固定されているので、各個人の。このように、癲癇誘発活性を検出し、ローカライズする可能性を最大化する理想的なセットアップは、頭皮EEGとMEGの両方からの情報を組み合わせることです。

本研究では、我々は医学的に難治性てんかんの小児患者から頭皮EEGとMEGの同時録画を使用して、発作間欠期HFO類の非侵襲的検出のために従う方法を説明することを目指しています。私たちは、レコーディングのセットアップ、我々は同時MEGおよびEEGデータにおけるHFO事象の検出のために開発した半自動化法を用いたデータ解析のパイプラインを提示します。最後に、我々はまたの局在を提示します逆問題を解くことによって得られた頭皮HFO類の発生の根底にある、これはてんかんによって定義されたようにSOZと比較。

プロトコル

倫理声明：ここでの実験手順は、マサチューセッツ総合病院、ボストン、MA、USAの治験審査委員会（IRB）によって承認されています。次のセクションでは、頭皮EEGとMEGを用いて、HFO類の非侵襲的検出とソース局在化のための実験プロトコルを説明します。患者の準備は最小限で、検査は一般的によく許容されます。約60分持続実際のレコーディングで3時間 - セッション全体では約2続きます。

1.患者の準備

1. 子供は環境と快適であることを確認してください。
   注：幼い子供たちがテスト環境を探索すると検査機器を参照できるようにします。スクリーニングフォームを使用することにより、安全性と同意について患者をスクリーニングします。彼/彼女は最後の2時間以内に臨床発作を持っていたかどうかを患者（または彼/彼女の両親を）確認して下さい。
2. すべての金属/磁性材料を外し、患者に病院に発行された衣類を提供しています。靴を脱がせます彼らはしばしば、磁性であるからです。被験者が数分間MEG信号を測定することにより、磁気アーティファクトの自由であるかどうかを確認してください。このような歯科作品などの移植材料からアーチファクトを低減するための消磁装置を使用してください。
   注：強磁性体は、本体内にあることがあらゆる可能性がある場合消磁が適用されるべきではありません。
3. 子供のための適切な脳波キャップのサイズを選択するために、最大頭囲を測定します。測定テープを使用し、ナジオンにそれを保持します。そして、最大円周（イニオン上記~1センチ）の周りの頭の周りを測定。
4. 20システム - 国際10に係るヘッドにEEGキャップを置きます。各電極が配置されている皮膚を清潔にし、各電極用ペースト/ゲルを適用します。
   注：子供に頭皮EEG記録に関する詳細は、他の場所⁴¹が設けられています。
   1. 頭の上に接地電極と参照電極を配置します。水平測定するための追加の電極を接続してのVertica時間的領域（T1 / T2）をカバーする場所でリットルの電気眼球図記録（EOG）、心電図（ECG）、電（EMG）と追加のEEG電極。
      注：EOG、ECG、EMG及び眼の動き、心磁計の汚染、筋活動の識別を支援し、また、患者の状態を監視すること。
5. EEGチャンネルは個別にセンサーを配置することによって、頭皮との良好な接触を持っていることを確認してください。静かに邪魔にならないように髪を移動するには左右に各センサをねじります。 10キロオームを下回るようにするために脳波抵抗計を持つすべての電極のインピーダンスを測定します。
6. 耳たぶの後ろに2とおおよその対称の位置での額に2：頭の上に4 HPIコイルを配置します。
   注：HPIコイルは、3D空間におけるMEGセンサの位置に関して患者の頭部の相対的な位置をローカライズするのに役立ちます。 HPIコイルの数は、MEGシステムのベンダーによって異なる場合があります。
7. 入手しますHPIコイルの位置とデジタイザを使用して、EEG電極。
   注：デジタイザは、3D空間内のセンサの座標を記録します。センサは、スタイラスの先端に配置されています。 HPIコイルの位置は、ヘッド解剖学とMEGセンサの位置に関して知られていなければなりません。
8. デジタイザを使用して、右/左耳介前点、ナジオンなどの基準ランドマークの位置を取得します。精密なヘッド形状を得るために、追加ポイント（約300点）をデジタル化します。
9. MEGシステムが配置されている磁気シールドルーム^{（MSR）42、}に患者を転送します。
   注：MSRは外部の電磁ソースの携帯機器、電気機器やコンピュータからの（ すなわち、電力線、無線周波数信号からMEG記録の干渉を最小限にシールドされた環境である、そのような車、エレベーター、や電車などの移動磁化物体からの磁界）。これは、ネストされた3つの層から構成されています。それぞれの層は、純粋なアルミニウム層を加えた高透磁率の強磁性層（ すなわち、ミューメタル、ニッケルおよび鉄の大部分からなる合金）で形成されています。
10. ベッドの上で患者を下にして置き、MEGのヘルメットに彼/彼女の頭を入れて、と快適さのために、患者の頭の下に適切なパッド/スポンジを適用します。
11. 記録機にHPIs、EEGリード、EOG、ECG、EMG、および追加の電極を接続します。それはヘルメットにできるだけ深く位置していることを保証するスキャナで患者の頭の位置を調整します。

2.データ集録

1. MEGと脳波
   注：MEG / EEGデータ取得が以前の研究⁴²に記載の方法に基づいて行われます。小児てんかんにおけるMEGの臨床使用についての詳細は、他の場所^43,44見つけることができます。
   1. 録音MEGは、全頭MEGシステムに通知します。
      注：MEGシステムは、2つのタイプの薄膜センサを採用し（平面勾配計および磁力計）は102センサ素子上に集積しました。各要素は、単一のコイルで構成さ磁力計、および「8の字」型コイル構造で構成さ2の直交平面勾配計が含まれています。磁力計は、その表面に垂直な磁束を測定し、勾配計は、「8」、または空間的勾配の2ループ間の差を測定します。 MEGシステムは、204平面勾配計102磁力計（計306センサー）を有しています。異なるベンダーからのMEGシステムは、異なる数とコイル（ すなわち 、軸方向の勾配計）のタイプがあります。
   2. 同時に録音T1 / T2 ⁴²中のAg / AgClの焼結リング電極と追加の電極を有する非磁性の70チャンネルの電極キャップを使用してEEG信号。共通の基準モンタージュを使用してください。
   3. MSRのドアを閉じます。彼/彼女が快適に感じるかどうかを確認するためにインターホンシステムを介して患者と通信します。 insid滞在する親を頼みます電子MSRは、録音中に子供が一人で滞在する不快に感じている場合。
   4. MEG収集ソフトウェアに「GO」ボタンをクリックして録音を開始します。 1キロヘルツ（またはそれ以上）の高いサンプリングレートを使用してください。 400 Hzでオーダー^第 6のローパス無限インパルス応答（IIR）フィルタを使用してください。オンラインすべて記録された信号を確認してください。センサーチューナーを使用して悪いMEGチャンネルを修正しました。
      注：悪いMEGチャンネルは、スプリアス環境電磁ノイズを記録またはセンサ（磁力計のための2〜5のfT /√Hzで上記）ホワイトノイズの比較的高いレベルを持って定義されたセンサ（勾配計または磁力計）です。センサが強い（測定された信号に対して）磁場コイル "トラップ"超伝導を破壊する磁束の特定の部分にさらされているとき、これは通常起きています。センサーチューナは、それを介して電流を印加することによって、コイルを加熱することに使用されます。この手順は、チューニングと呼ばれ、ときに使用されます（ - 5フィート/√Hzのすなわち、2）センサの白色雑音レベルが特定の閾値より上です。一部のMEGシステムは、センサチューナーを持っていません。
   5. MEG取得ソフトウェアで「測定」ボタンをクリックすることで、患者の頭の位置を測定します。患者の頭部は感覚アレイによって十分に覆われていない場合は、ヘルメットの中に深く彼/彼女の頭を移動するために、患者に尋ねます。
      注：この演習は、人工的な磁場を発生させるコイルに過渡的な振動電気信号を印加することにより、4 HPIコイルを活性化させます。これらのフィールドは、このようにヘッド位置が決定され、MEGセンサによって検出されます。手順が異なるMEGベンダ間で異なる場合があります。
   6. 録音MEG、EEG、および周辺レコーディング〜60分間MEG収集ソフトウェア（ すなわち、ECG、EOG、およびEMG）の「録音」ボタンをクリックして。
      注：データは、独立ディスク（RAID）の冗長アレイで.FIFファイルとして格納されます。ファイルの種類は、他のMEGベンダーごとに異なります。
   7. 記録が終了すると、MSRを開き、ケーブルを外して、MSR室から患者を取り出します。優しくすべてのテープ、電極、HPIコイル、およびEEGキャップを取り外します。患者のためのヘッド洗浄を提供します。
   8. 取得が完了した後、患者ない空MSRの磁気信号を記録します。 MEG収集ソフトウェアに「GO」ボタンをクリックして録音を開始します。ステップ2.1.4と同じパラメータを使用して2分間の録音MEGデータ。
      注：このデータは、環境の電磁ノイズを推定するために使用されます。
2. MRI
   1. 高解像度の3Tスキャナと、磁化準備急速取得グラディエントエコーシーケンス（TE = 1.74ミリ秒、TR = 2520ミリ秒= 1×1×1ミリメートルボクセルサイズMPRAGE）との解剖学的MRIデータを取得します。 MRIスキャンプロトコルの詳細は、他の場所で⁴⁵求めることができます。
      注：私たちは、MRIスキャンを実行しないでくださいこのような歯科作品からできるだけ患者の金属製インプラントの磁化にMEGの録音でアーチファクトを回避するために、MEGセッションと同じ日。

発作間欠期活動の3同定

1. GNU一般公有使用許諾の下でオンライン文書化し、ダウンロードして自由に利用されているブレーンストーミング^46を 、使用してデータを開きます。
2. 臨床発作から離れて少なくとも2時間に発生する発作間活性を有するEEGデータの視覚的部分を選択します。
   メモ： 図1は、頻繁なのIEDでEEGおよびMEGデータの一部を紹介します。
   1. EEG信号における経験的に明確に定義されたのIEDを特定します。これは、スパイクは、（20から70ミリ秒）とシャープな波（70から200ミリ秒^）47-48を 。
      注：てんかん焦点の局在化のIEDの両方のタイプの臨床的意義は同等です。
   2. （ⅰ）最小限のモティ：と（可能な場合）を識別するために録音の部分をお試しくださいアーティファクトに、（ⅱ）以上の3から4 10のディスプレイ当たりのIED、および（iii）徐波ノンレム睡眠通常HFO類⁴⁹の高い数を提示しています。

図1：EEGおよびMEG信号でのIED。頻繁のIEDと同時に記録された頭皮EEGとMEG信号の部分。 1鋭い波が含まれている強調表示されたセクションの1秒は、拡張時間スケール表示に右のパネル上に提示されます。レッドドットはのIEDのピークを示しています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

3. ブレーンストーミングを使用して、標準の表示設定（10秒/ページ）でデータを表示します。 [フィルタ]タブに移動し、次のフィルタ表示パラメータ置く：ハイパスフィルタ：1 Hzの、低域通過フィルタ：80 Hzの、ノッチフィルタ：50 O60ヘルツ（電力線の周波数に応じて）は、R。データを検査し、のIEDとのデータの部分を識別します。
   注：のみのIEDとの信号の部分は、HFO類（ステップ3.4）を探すためにスキャンされます。選択したフィルタは、唯一の可視化のためのものです。彼らは、データに適用されていません。ブレーンストーミングのWebサイトの指示に従って（順^目 4）バンドパスバターワースフィルタを使用して、データを永続的にこれらのフィルタを適用するためには（http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/）。
4. マークの両方EEGおよびMEGデータに生じる各IEDのピーク（ 図1の赤い斑点を参照してください）。
   注：ブレインストームを使用して、マーキングのIEDについての詳細は、他の場所で見つけることができます（http://neuroimage.usc.edu/brainstorm/Tutorials/Epilepsy）。

同時頭皮EEGおよびMEGデータでHFO類の4半自動検出

注：ここでは、自動検出（ステップ4.1を含む、HFO類を検出するための半自動化方法を記載し、Figu2再）、自動的に検出HFO類（ステップ4.3）の視覚的な見直しが続きます。真の波紋のように鋭い過渡現象のスプリアス振動を避け、HFO類は、フィルタリング現象によるものではないことを確実にするために、我々は、関連文献の最新の提案を続けてください。私たちは、以来4振動数の最小値を持っているHFO類を必要フィルタのインパルス応答は、サイクル⁵⁰の選択された数よりも少ない振動を有することが観察されており、我々は効果及び「ギブス」現象^{50リンギング}最小化するために有限インパルス応答（FIR）フィルタを使用し、我々は、候補HFOイベントを必要HFO類ものIED ^50,51上に見えるオーバーレイしたかどうかをチェックするために専門家によって視覚的にも検査し、シャープなイベントや振動が異なるシグネチャを持っているので、我々は、時間-周波数プレーンで観察される離島を必要とします：実際のHFOは、時間frequenに孤立したピークで表され、一過性のイベントは、周波数^50,52,53で拡張細長いブロブを生成しながら、500 Hzの- 80のバンドに位置cyのプロット（「島」として、周波数に制限）。

図2：アルゴリズムの手順の概略図。アルゴリズムは、2つの段階で動作する：最初は、時間領域（左及び中央の列）内の各EEG信号から候補HFO類を識別する。もう一つは、時間 - 周波数領域（右欄）内のアーティファクトから真のHFO類を区別するために、以前に検出された候補イベントを分類します。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

1. 自動HFO検出
   注： 図2は、自動検出のフローチャートを説明各EEG信号にHFO類の。開発された方法の目標は、HFO類の目視検査のために推奨されている2秒/ページ表示を使用して、各EEGチャネル上HFOイベントをマーキングの脳波の専門家のための負担を軽減することです。 HFOは、リップル周波数帯域内のイベントとして定義されていた-周りの背景から目立つ形態のように、正弦波の少なくとも4の振動を持っている（80〜250ヘルツ^）、54（ステップ4.1.1）、および短期として現れます明確な高周波^14（ステップ4.1.2）で分離されたスペクトルピークを持つイベントが住んでいました。
   1. 時間領域における候補HFO類の検出
      1. バンドパス（BP）、関心のリップル帯への信号の周波数成分を制限し、80と250 Hzの間のEEG信号をフィルタリングします。
         注：これは、位相歪みを回避するために、リンギング効果と「ギブス」現象^55、およびゼロ位相ディジタルフィルタリングを最小限に抑えるために、FIRフィルタを使用することをお勧めします。
      2. 計算ヒルベルト変換を使用してBP信号のエンベロープ。時系列の各点を中心にスライディングウィンドウを10秒以上のエンベロープの平均値と標準偏差（SD）を計算します。 （多くのHFO類と高いSDとの信号の部分が存在する可能性に対してロバストな値を得るために）すべてのウィンドウの上に中央値を使用して全体の平均とSDを推定します。
      3. 封筒のZスコアを計算し、候補HFOにZスコアが最小しきい値よりも高くなるたびにマークし、3 ⁵⁶に等しくなるように設定。
      4. 半分しきい値の上下に交差として検出されたイベントの開始点と終了点を定義します。一つのHFOとして30ミリ秒未満のイベント間の間隔とHFO類を考えてみましょう。 HFOの始点と終点の間のBP信号のピークの数を計算し、以下の4つのピークでイベントを破棄します。また、12よりも高いZスコアのイベントを破棄します。
         注：あなたの格言を変更します。録音中に発生する可能性があるアーティファクトの振幅に応じたZスコアのしきい値をええと。非常に高い振幅のイベントは、筋肉や電極のアーチファクトに起因することができ、一方、振動数が少ないイベントは、フィルタリング効果^57,58によって引き起こされる場合があります。
   2. 時間 - 周波数領域における可能なアーティファクトを拒否します。
      注：この手順は、その周波数コンテンツ関心の周波数帯域に限定されるものではなく、他の脳波活動やフィルタリングアーティファクトによって誘発されるかもしれないイベントから本当のHFO類を区別する必要があります。これは、実際のHFOは、周波数⁵⁹で拡張細長いブロブを生成する一過性のイベントとは対照的に、80 Hz以上の異なる周波数で分離されたスペクトルピークと短命イベントとして表示されるという仮定に基づいています。 図3は、BPフィルタリングEEG信号（上のパネル）、そのエンベロープ（中央のパネル）、および対応を示す検出されたHFOの例を示していますHFOピークの周り[-0.5、+0.5]の期間中、時間 - 周波数平面（下側パネル）る。いかなる顕著な活性は150 Hz以上の周波数で観察されなかったため、150 Hzの - 時間 - 周波数平面の表示は80から制限されています。
      1. 関心の最高周波数、 すなわち、250ヘルツ（中心周波数= 1 Hzに1ヘルツの周波数範囲内モレット変換を使用して、時間-周波数空間にすべての候補HFO類のイベントを変換し、フル幅アット半値= 3秒）。
      2. イベント期間の各時点にわたる時間周波数表現の瞬間パワースペクトルを分析します。各パワースペクトルについて、Burnos らによって記載された自動の基準に従ってください。 ^56は、高周波数帯域においてピークを検出し、それは低周波数範囲内の最も近いピークから明確に区別されるかどうかを確認します。の少なくとも90％で単離された高周波ピークとパワースペクトルを示していないHFO類を捨てます時間点。
2. 並び替えすべてのチャネルにわたってその時間的な発生によりHFO類のイベントを検出しました。その期間と重なるグループ一緒にすべての連続HFO類。さらなる分析のために、少なくとも2のEEGチャンネルを含むHFO類のグループのみを保管してください。
   注：このアルゴリズムは、HFO類が本当のHFO類に似ており、単一のEEGリード線で発生する可能性がスプリアスランダムアーティファクトを、捕獲回避するために、少なくとも2つのチャンネルで発生することが要求されます。二つの連続HFO類は、第二HFOの開始時間は、最初の1の開始時間に先行するときに重複と見なされています。

図3：アルゴリズムで検出HFOイベント。上のパネル：BPフィルタリング - 1チャネル（F8 - T8）から（80〜150 Hz）とEEG信号（μVで）患者1から中央のパネル：BP信号のエンベロープ（Zスコア）。エンベロープ（赤いアスタリスク）のピークは、HFOピークのタイミング（赤い縦の点線）を示しています。青色のアスタリスクは、HFO（青い縦の点線）の開始と終了の時点を示している半分の閾値（青い点線）の上下に交差を、マーク。下のパネル：時間 - 周波数解析面。 HFOのピーク付近リップル周波数帯域（〜100 Hz）で分離されたピークに注意してください。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

3. HFOイベントのビジュアルレビュー
   注：視覚的なレビューの一部はアンドラーデ・ヴァレンサらによって提案されたガイドラインに基づいています。 ²⁸とZelmann ら。 ^60。
   1. 縦に2コンピュータの画面を合わせます。脳波の検査用とMEG信号の検査のために1。拡大（2秒/ページ）の両方で検出されたイベントや典型的なのを表示します250ヘルツと1 - - BPは、信号フィルタリング40ヘルツCALE（10秒/ページ）は、それぞれ、80を示します。
   2. 大きな周波数変動、不規則な形態、または大振幅の変動にフィルタリングされていないEEGとMEGで筋肉や電極アーティファクトでcooccurringイベント、ならびにイベントを無視します。
   3. HFO類の検出時にEOG及びEMG信号を観察し、EOGや筋肉の活動に対応すると考えられているすべてのイベントを破棄します。彼らは真のHFO類^15,28,56である可能性が高いとして（ステップ3.3で検出された）EEG / MEGのIEDと重なるだけHFO類を考えてみましょう。
      注：このアプローチは、低感度のコストで高い特異性を提供しています。従って、それは、識別されたHFO類の皮質由来のものであるという確信を提供します。
   4. 同時に、EEGとMEG信号の両方で発生するだけHFOイベントを保管してください。

IEDとHFO類の5音源定位

1. MEGのIEDのピーク時に発電機をローカライズ、等価電流双極子（ECD）を使用して、ステップ3.3でマーク。 （http://martinos.org/mne/stable/index.html）自由に利用できる最小ノルム見積もりソフトウェアを使用してください。メートル - のみ適合度（GOF）> 80％と双極子モーメントQ <500 nAのでスパイクを検討してください。各患者のMRI上のECDの場所をオーバーレイ。
   注：平均上の最大エントロピー（MEM）は源⁶¹の位置と範囲を決定する魅力的な代替方法です。
2. 平均（wMEM）法にウェーブレット最大エントロピーを用いて、EEGおよびMEGの両方でHFOの音源定位（フォン・Ellenrieder ら ³⁸によって提案されたように）。
   注：MEMが正常てんかん活動^62-64のソースの場所および程度を決定するために使用されている効率的な技術です。 wMEMは現実的なシミュレーション⁶⁵で評価されるように振動活性をローカライズするために開発されたMEMを拡張したものです。これは、DISの信号を分解する各時間周波数ボックスにMEMの音源定位を実行する前に、クレタ島ウェーブレット基底。したがって、wMEMはHFO類をローカライズするために特に適しています。
   1. セグメントMRIとFreesurfer ^66-67を使用して、皮質表面を得ます。
   2. OpenMEEG ^68を使用し^た 3層モデルのための境界要素法（BEM）とのEEG / MEG順問題を解決します。
   3. 離散ウェーブレット変換の第2のスケールは、対象の周波数帯に対応して変換することを確実にするために、640ヘルツの信号を再サンプリングします。
   4. すぐに各HFOの前に150ミリ秒のウィンドウ内のリップル帯域で背景をもとに、それぞれのHFOのための独立したデータ空間におけるノイズ共分散行列を推定します。 HFO期間に沿ってリップルバンドと平均で各HFOのための音源定位を実行します。注：結果のマップは、皮質テッセレーションの各頂点に関連付けられた皮質の活性値で構成されています。
   5. 最大値を有するために、各マップを正規化各HFOのための1に等しい活性値。
   6. 各頂点にすべてのHFO類全体の活性値の平均値を計算します。皮質表面上で、最終的なマップを表示するために、最大活性化の60％のしきい値を適用します。

6.検証

1. 頭蓋内EEG（すなわち、例えば）：
   1. 硬膜下グリッドおよび/または定位的に導かれた深さ電極を採用することにより、余分な手術すなわち、例えばを取得します。各患者に特異的である、前の術前評価試験の結果に基づいて、電極と対処すべき臨床仮説の配置を導きます。
      注：頭蓋内EEGは術前評価の一環として、2 kHzのサンプリングレートを使用してデジタルEEGシステムに記録されています。皮質発作エリアの地形を解決するために重要である場合硬膜下のグリッドは、一般的に最良の選択であり、かつ雄弁皮質のマッピングはprimar近くてんかん領域で、 例えば （重要な場合正確な境界は、刺激のマッピングおよび発作頭蓋内EEG分析によって推定することができるのY運動皮質）。
2. SOZの定義：
   1. 各患者のために利用可能な臨床情報に基づいて専門家てんかん専門医によって定義されるようにSOZを識別します。
      注：SOZは、臨床的発症とのすなわち、例えばベースラインから前への変化（発作放電）または併用の最古と急速な広がりを示す領域として定義されています。発作エレクトロ放電、通常、最初の5秒の先頭に関わるすべてのチャンネルは、SOZとして考えられていました。発作は、互いに独立して複数の領域に由来している患者では、異なるSOZs内のすべての連絡先がSOZ接点とみなされます。専門家はSOZを定義する時のHFO音源定位結果に盲目です。臨床情報も含まれています：発作と発作間すなわち、例えば所見、MRIで見える病変、発作と発作間欠期頭皮脳波を調査結果。
3. HFOチャネルの識別。
   1. 4.1で説明したように、各頭蓋内電極にHFO類を検出します。ブートストラップを適用し、最終的な閾値を⁶⁹として平均値を算出し、その後、すべてのチャネルからのHFO類の数のヒストグラムに基づいて閾値を決定するためにキトラーのメソッドを使用します。最後に、閾値以上のHFO率でチャンネルを識別します。
4. SOZでHFOの局在を比較音源定位結果のゴールドスタンダードとして6.2で識別されました。

結果

難治性てんかんの小児患者は、ボストン小児病院（ボストン、米国）のてんかん診療所から募集しました。ここでは、2人の患者からの代表的なデータが提示されている：右中大脳動脈（MCA）領域（患者1）の脳軟化を持つ15歳の少女、左頭頂/優れた一時的な脳軟化と11歳の少年（患者2）。データは、手術のための彼らの術前精密検査の一環として収集しました。同時MEGおよびEEG記録は、医学用Athinoula A. Martinosセンターで行われました。

EEGとMEGと重なるのIEDの両方で発生する - （150 Hzの80）の両方の患者のために、HFO類は、リップル周波数帯域において同定されました。 図4は同図はまた、報告患者1からの発作間の活動と同時頭皮EEGおよびMEGデータ（ 上パネル ）の10秒を提示しますnは長時間スケール時間領域（ 中央のパネル ）で検出されたHFO類を示す信号の部分（2秒）と時間周波数平面で（ 下のパネル ）。この患者は、/分で8.8 HFO類の割合を示しました。いかなる顕著な活性は150 Hz以上の周波数で観察されなかったため、150ヘルツ - 明確にするために、時間 - 周波数平面の表示は80から制限されています。患者1では、自動検出は録音の8.65分以内に248 HFO類のイベントを同定しました。検出されたイベントの視覚的検討した後、76イベント/分8.8 HFO類の速度を取得する実HFO類であると考えられたものに維持しました。

図4：頭皮EEGとMEGから検出されたのIEDに重ねHFO類。 上のパネル ：頭皮EEG（左）とMEG（右）から検出された患者1からのIED。 7から1からフィルタリングされたデータの10秒0ヘルツ。 中央のパネル ：EEGおよびMEGデータの拡張時間スケール表示（2秒）は、上部パネルでグレーの背景で強調表示しました。 150 Hzの - データは、80から濾過されています。 下のパネル ：2代表EEGとMEGチャネルの時間-周波数平面。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図5は、頭皮EEGとMEGの両方から患者1のためのHFO類の定位結果を提示します。両方の技術は、右の側頭頭頂接合部に近い場所にある病変部の近傍にHFO類をローカライズ。 MEGとEEGは若干異なる定位結果を発表：MEG活性は、EEGおよび病変の後方境界に近いと比較して、より前方に位置していました。 MEGおよびEEGのためwMEM活動の二つの最高点間の距離は15.0ミリメートルでした。 HFO類localizatiこれはMEGによって定義されたようにも刺激ゾーンに隣接していました。平均ECDは、最大wMEM活性とのユークリッド距離は、MEGのための18.7ミリメートルと頭皮EEGのために28.0ミリメートルでした。患者2のために、我々はIED、我々はHFO分析のために使用し、最小限のアーティファクトと遅波ノンレム睡眠中にデータの8分を同定しました。

頭皮HFO類の数/分0.4 HFO類の割合を示す患者1に比べて有意に低かったです。 図6は、MEGと頭皮EEG、ECDはを使用して、MEGにより、ローカライズのIEDのための頭皮HFO類の音源定位結果、およびすなわち、例えばによって検出されたHFO類の位置を記載しています。 MEGおよびEEGのためwMEM活動の2の最大値との間の距離は16.4ミリメートルでした。平均ECDは、最大wMEM活性との間の距離は、MEGのための10.9ミリメートルとEEGのために24.1ミリメートルでした。頭皮EEGとMEGにより非侵襲的に同定されたHFOゾーンはHFO類は、IDEた同じ場所にありましたすなわち、例えばと侵襲ntified。そのローカライズ非侵襲的にローカライズされたHFO活性を有する一致した図6に示すように、HFO類の数が最も多いの電極は、LA51、LA52、およびLA53ました。

図5：HFO類とのIEDの局在。患者のMRI（ 左 ）上の患者1オーバーレイからMEGおよびEEGとwMEMを使用して、ローカライズされたHFO類ゾーン。 HFO類マップは、最大活性の60％閾値正規化された活性値の平均を表します。 MEG（ 右 ）とのECDによってローカライズのIED。 ECDがの位置と向きがシアンに示されています。紫色の三角形は、平均ECDが（46のECD）の位置、および赤い長方形平均のIED（28のIED）からECDの位置を示しています。 IEDの平均化のために、私たちは、識別されました類似した形態を有するスパイク。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

図6：頭皮EEGとMEG、刺激性ゾーン、およびすなわち、例えばとHFOゾーンローカライズ侵襲とHFOゾーンローカライズされた非侵襲の間の空間コンコーダンス。 上のパネル ：頭皮EEG（左）とMEG（中央）、およびMEGとのIEDの局在化と患者2からのHFO類の局在は、（右）患者のMRI上に重ね。 HFO類マップは、最大活性の60％閾値正規化された活性値の平均を表します。シアンサークルやバーは、ECDがの位置と方向を示しています。紫色の三角形は、平均ECDが（30のECD）の位置、および赤い四角形tを示し、彼は平均のIED（21のIED）からECDの場所。 下のパネル ：最高HFO率を有するチャネルからのすなわち、例えば（左）とレコーディングの2秒にHFO類の局在。移植された電極は、患者のMRI上に示されています。電極の位置は、同時登録後移植コンピュータ断層撮影（CT）および磁気共鳴画像によって得られます。 HFO類の最高速度を有する電極は、患者の皮質に移植グリッドのマップ上で強調表示されます。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

ここで紹介する代表的な結果は、医学的に難治性てんかんの小児患者の術前評価時HFO類の非侵襲的同定および局在化のための臨床設定で記載された技術の使用の可能性を示しています。両方の患者のために、HFO類はリットルでした頭皮EEGとMEGのための一致ocalized（ 図5を参照）。数mmの局在の違いは、頭皮EEG ⁷⁰に比べて高密度MEGの優れた局在性に起因し得るか、または別の基礎となる発電機^71を表すこと^ができます。これはMEG（ -右のパネル図5を参照）で定義された通りのローカライズも刺激ゾーンと一致しました。患者2では、すなわち、例えばからのデータも利用可能でした。頭皮EEGとMEGと非侵襲的にローカライズされたHFO類ゾーンはすなわち、例えばと侵襲的に定義されたHFO類ゾーンと一致した（ 図6を参照）。提案手法の成果は、EZの潜在的な同定のためのてんかん手術中にグリッドの配置を導くことができます。

ディスカッション

動物およびヒトの研究から収束の証拠は、HFO類は、てんかん組織のための新たな可能性のバイオマーカーであることが示されています。 HFO類のための正式なグローバル定義がありません（ⅰ）;：主な理由は、この証拠にもかかわらず、HFO類は、てんかんの診断またはモニタリングするための臨床診療において非常に限られた用途を持っています（ii）は、異なる研究グループは、記録したデータを分析するための別の方法を使用します。 （iii）の神経画像技術とHFO類の非侵襲的検出は困難です。および（iv）HFO類の審査プロセスは、特に、センサの数が多いマルチチャンネルEEGまたはMEG記録のため、時間がかかり、現実的ではありません。臨床診療においてHFO類の系統的な使用を促進するグローバルな標準化された方法論を提供するためには、てんかんの小児患者からの発作間欠期HFO類の非侵襲的記録のためにボストン小児病院で追跡された方法論、検出、およびローカリゼーションが提示されます。 Representativ医学的に難治性てんかんの2人の子供からの同時頭皮EEGとMEGを用いて検出HFO類の電子結果も提示されています。

プロトコル内の重要なステップ

提案された方法論は、以下の重要なステップを含む：（ⅰ）高信号対雑音比（SNR）の性能医学的に難治性てんかんの小児患者からの間欠期活動の脳波と脳磁図同時録画は（2.1.1と2.1.2ステップ）; （ii）の発作間欠期放電とのデータの慎重な前処理および選択は（3.1および3.2ステップ）。 （iii）の高い特異性で識別されたHFO類のイベント（ステップ4.3.1、4.3.2、および4.3.3）の視覚的な見直しを。および（iv）適切なローカライズ方法（ステップ5.2）を使用して、HFO類の信頼性の局在。

このプロトコルの中で最も重要なステップは、自動検出器によって識別されたHFOイベントの視覚的なレビューです。自動的に検出HFO類の厳格な審査は、CRですnoncerebral起源のHFO類を廃棄するucial。しかし、マルチチャンネルEEGとMEGデータの目視検査時の疲労や人間のレビューアの気晴らしは、検出プロセスの特異性を減少させる、エラーになる場合があります。

修正およびトラブルシューティング

私たちは、彼らのアプリケーションからのHFO活動の歪みがないことを確実にするために信号空間投影（SSP）と信号空間分離（SSS）メソッド^72,73の使用を避けます。これらの方法は、多くの場合、外部干渉を抑制するために、頭の動き⁷²を補正するために、特定のMEGベンダーのユーザーのほとんどで使用されています。さらなる研究は、これらのメソッドのアプリケーションが影響を与えるか、HFO活動を歪めるまたはヒトHFO類に似ているかもしれスプリアス効果を生成しないしないことを確実にするために必要です。信号エンベロープ（ステップ4.1.1.3）のZスコアの最小しきい値と交流のしきい値のマイナー修正tivation値（ステップ5.2.6）はHFO類の検出アルゴリズムの感度を向上させ、より多くの焦点領域におけるHFO類領域の局在化を制限するために必要とされ得ます。

技術の制限事項

記載されている方法は、さらに、今後の研究に取り組むべき限界を提示します。まず、それだけでMEGやEEG信号に生じるHFO類を考慮していない、それはいくつかの実際のSNRが低いMEG HFO類は、目視検査^74を免れる可能性があることを意味するMEG信号におけるHFO類の自動検出を、含まれていません。さらに、HFO類および高精度でそれらをローカライズする能力を検出するために提案された方法の感度と特異性は、頭皮EEG、MEG、及びすなわち、例えば⁷⁵の同時録画で検証する必要があります。我々のデータは、単一のECD焦点HFO類ゾーンに比べて拡張刺激ゾーンを示すことが示されています。しかし、ECDには平均化した後、双極子locationが両方の患者のためのHFOゾーンに非常に近かったです。安全な結論を描画することはできませんが、我々のデータは、刺激性のゾーンに比べて（特にHFOゾーンはSOZと重なった人のために、患者2）epileptogenicityためHFOゾーンの可能性が高い特異性を示す2つの方法の特異性の指標であります患者のような小さなコホートから。さらに重要なのは、HFO源の局在化は、直接発作の原因であるEZをローカライズ意味するものではありません。我々の調査結果は、我々は今後の研究に行う予定てんかんの手術の結果に照らして検証する必要があります。最終的に、EEGデータを記録するために、70チャンネルのシステムを使用しました。 20システム - しかし、ほとんどの施設では標準的な臨床脳波の設定は、19電極から記録データが10に従って配置することを使用されています。 （256まで）チャネルの非常に高い数のより高度な小児EEGシステムは、現在市場で入手可能です。これらのシステムの使用は、Tを改善することができます彼頭皮脳波で検出HFO類ゾーンの測位精度。

既存の/代替の方法に対する技術の意義

我々の知る限り、これは同時EEGとMEGとの間欠期HFO類の非侵襲的局在を報告し、また、頭蓋内記録からのものと定位結果の一致を調べる最初の研究です。非侵襲的記録、検出、およびHFO類の局在化が困難です。 HFO類は、ノイズおよび脳バックグラウンド活性によって妨げ立方ミリメートル^16,76、さらにオーダーの小さな脳領域によって生成される微弱信号であるためです。最近の研究では、HFO類は、非侵襲的に頭皮脳波で記録された複数の空間的に分布焦点とコヒーレント光源⁶⁰の活性の合計を表していることを提案しました。これまで、いくつかの研究^{28,29,37,38,60は} HFO類は、SCAを使用して非侵襲的に検出することができることを示すことに成功しLP EEGとMEG。さらに少ない逆問題^37-38を解くことによって、この活動をローカライズ。

ここでは、発作間欠期HFO類の証拠は、てんかんを持つ2つの小児患者からの同時頭皮EEGとMEGを用いて検出された提示されています。 HFO類は、前述のフレームワーク^38を使用して局在していました。代表的なデータは、発作間欠期HFO類の非侵襲的局在は、適切な定位技術を使用していると仮定すると、頭皮EEGまたはMEG記録のいずれかで実行ソースイメージング技術を用いて実現可能であることを示唆しています。これは、HFO類は、非侵襲的に検出し、正確にMEG ³²で定位させることができることを示しているHFO類の発生に似たファントムの建設を、使用する以前の研究と一致しています。

発作間欠期HFO類の検出および標識は、伝統的に人間の脳波の専門家からのデータの目視検査を介して行われます。このアプローチは、多くの場合、レガールですがゴールドスタンダードとしてDED、それが悪い間レビュアーの信頼性^77,78を有しているため、重大な制限を提示し、センサの数が多い大規模なMEGおよびEEGデータセットには適用されません。臨床診療においてHFO類のアプリケーションへの重要な人間の入力の必要性を減らす頭皮記録から自動的にHFO類を検出するアルゴリズムの開発です。頭皮HFO類の視覚的な識別が起因して、実際には非常に困難である：（I）頭皮上のHFO類の低SNR; （ii）は頭蓋内のものと比較して、頭皮の録音でHFO類の低いレートを、はるかに長い時間を記録の分析を意味しています。および（iii）チャネルの数が多いと、特に高密度EEGまたはMEGに、分析します。 HFO類の自動および半自動検出のためのいくつかのアルゴリズムは、過去十年間⁵⁴で提案されています。以前の検出器は、進行中のバックグラウンド活性⁴と区別することができるイベントを識別するために、時間領域内のしきい値に依存しました9,80。最近の進歩はまた、HFOは別個の周波数^50,56,81で分離されたスペクトルピークと短命イベントとして現れなければならないと仮定すると、周波数ドメインからの情報を組み込むことをお勧めします。半自動化された方法は、臨床診療においてHFO類の用途に最も適切なアプローチであると思われます。高い特異性を有する専門家により、（I）高い感度を有する事象の最初の自動検出、およびイベントの（ii）の視覚的なレビュー：これらの方法は、2段階を含みます。このアプローチは、完全に自動化された方法に比べてより高い特異性を提供し、最終審査イベントは、脳由来の実際のHFO類であることを保証します。

ここで、半自動化された方法は、発作間欠期頭皮EEGとMEG記録からHFO類の検出を可能に提示されます。提案手法は、以前に識別基準に2インポートを組み込むことにより、頭皮EEG ⁶⁰からHFO類の検出のための技術を説明延びていますアリの特徴は、（i）HFOイベントの自動時間周波数解析。及び（ii）の両方MEGおよびEEG記録でHFO類の事象の時間的な同意。

この技術を習得した後、将来のアプリケーションや方向性

このような頭皮EEGやMEGなどの非侵襲的ニューロイメージング方法、とHFO類の信頼性の局在化は、非常に重要です。 、マスタリング改善し、提案プロトコルはEZの同定のための信頼性の高い、非侵襲的に記録可能なバイオマーカーを医師に提供されます検証します。そのようなバイオマーカーの開発は長期的なモニタリングおよび小児患者における術前評価手順の大幅な改善につながる侵襲頭蓋内記録のための必要性を減少させる可能性があります。それだけではないだろう手術のためのてんかん組織を識別するのに役立ち、だけでなく、完全にdiffeを必要とする、急性症候性発作からてんかんの決定的な鑑別診断を可能にするであろう治療アプローチを借り、そして一部の患者における長期モニタリングの必要性を温存非てんかん性発作から。さらに、これは別の発作が発生するのを待たずに治療的介入の有効性の評価を可能にするかもしれません。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
VectorView MEGシステム	Elekta-Neuromag(フィンランド		MEGシステム
Magentically Shielded Room	Imedco(ハーゲンドルフ、スイス		3層MSR
EEGシステム	Elekta-Neuromag(フィンランド		70チャンネル脳波システム
3DデジタイザーPolhemus	(バーモント州