方法論記事

薬物転用仮説生成の使用」RE：罰金薬「システム

DOI：

10.3791/54948

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2016年12月11日

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1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ここでは、ウェブベースのドラッグリパーパシング仮説生成ツール「RE:fine Drugs」を使用したプロトコルについて説明します。このプロトコルは、クエリタイプ(遺伝子、薬物、または疾患)のレベルおよび/または利用可能な詳細オプションの範囲で、ユーザーの好みに合わせて変更できます。

要約

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既存の薬を新たな疾患の適応症に使用することで、承認のための高いコストと時間を抑えることができます。ドラッグリパーパシングの計算手法の目標は、より安全で、より安価で、より迅速な創薬のためのソリューションを可能にすることです。この目的のために、大規模なGWASおよびPheWAS研究からの遺伝的および臨床表現型データと、推移的な薬物-遺伝子-疾患のトライアドの概念に関する詳細な薬物情報を統合する新しい方法を開発しました。私たちは、遺伝子、疾患、薬物ベースの検索を自動化してドラッグリパーパシング候補を特定する、無料で入手できるインタラクティブなダッシュボード「RE:fine Drugs」を作成しました。このWebベースのツールは、高度な検索およびエクスポートオプションの配列を含むユーザーフレンドリーなインターフェイスをサポートしています。結果は、生物医学文献のサポート、GWASおよび/またはPheWASの関連性の強さと統計的有意性、疾患の適応症、分子薬物標的など、さまざまな方法で優先順位を付けることができます。ここでは、「RE:fine Drugs」システムで利用可能な機能を示すプロトコルを提供し、ケーススタディを通じてさまざまな高度なオプションを探ります。

概要

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高スループットの薬物およびリード化合物のスクリーニングを含む伝統的な創薬アプローチに関連したコストがかかり、非効率的なプロセスは、患者1,2のための治療法の研究の発見を翻訳するの遅れに貢献しています。 10億ドルと15年から20年の平均は、ベッドサイド3にベンチから新薬をもたらすために必要とされます。さらに、薬物の52％が第1相臨床試験で開発中に失敗し、フェーズ2に入る化合物の25％のみが完全な第3相臨床試験4に進みます。薬物転用または薬物の再配置の目標は、失敗した麻薬を更新および/またはより高速な患者に新しい治療法を提供し、高い成功率とするために、承認薬のための新規適応症を見つけることです。薬物再利用は3-12年5人の患者に使用するための薬を利用できるようにタイムラインを減少させることができます。薬物再利用のための重要な医療用途は次のとおりです。貧しいprognos伴う疾患をであり、低生存率、薬剤耐性疾患、積立不足病気の研究分野や貧困と不十分な患者集団。

計算薬物転用は、薬剤候補6のための新たな適応症のための仮説を生成することができる自動化されたワークフローを設計および検証するプロセスとして定義されています。既存の計算の薬物再利用方法は、標的ベース、知識ベース、シグネチャベース、ネットワークベースの分類、およびターゲットと機構系、遺伝子、疾患または薬物の視点から配向させることができるされています。また、計算のアプローチは、さらに、概念実証検証実験と再利用薬剤候補7のための小規模な臨床研究を加速することができます。我々は以前、「RE：罰金薬」で報告している、薬物-遺伝子-疾患関係8の推移理論に基づく薬物再利用仮説生成のために自由に利用できる、インタラクティブなWebベースのツール。全体的なグラムこの方法のOALは、体系的、臨床的、業界および規制社会など多様なコミュニティからのユーザーのための薬剤の再利用を可能にするために、薬物の多様な種類、遺伝学的および臨床データを統合することです。このシステムの基本的な方法は、以前にゲノムワイド関連解析（GWAS）と研究9,10を再利用する薬剤でphenomeワイド関連研究（PheWAS）データの使用が報告されています。これらのタイプのデータの新規な組み合わせは、他のターゲットに基づく方法6,11から当社のWebツールを区別します。

RE：罰金薬システムは、現在916薬、567の遺伝子と1770疾患をカバー60911の薬物転用仮説が含まれています。 Webツールは、研究者が対話的に、薬物転用仮説を検索し、多様な基準を使用してそれらに優先順位を付けるためのユーザーフレンドリーなインターフェイスを提供します。たとえば、ユーザーが生物医学文献および臨床試験がdatabaでのサポートを有する薬物転用仮説をフィルタリングすることができますSE、有意なp値、アソシエーションオッズ比または特定の指示によって。このシステムのための唯一の要件は、インターネットへのアクセスです。

プロトコル

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1.遺伝子からのクエリの開始、薬物または疾患利用規約

  1. http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org：以下のリンクから：「ファイン薬RE」のホームページにアクセスします。薬（ジェネリック医薬品名）、疾患（新しい病気表示）または遺伝子（公式HGNC遺伝子記号）：以下の3カテゴリーのいずれかからの検索バーに検索タームを入力することによって開始します。
  2. 唯一の「薬剤名」、「新しい病気の表示」、「遺伝子記号」または「すべて」のカテゴリを含めるように検索バー機能をフィルタリングします。検索バーは、クエリのエントリの自動入力機能を備えています。
  3. キーワードを入れて、「検索」ボタンをクリックしてください。次の列のいずれかによって、結果のソート表：「医薬品」、「登録指示」、「P-バリュー」、「調整p値」、「オッズ比」、「研究」、「新表示 "、"医薬品銀行指示」、「Medlineのアブストラクトの＃」、「CLIの＃nicalトライアルレジストリ」、「潜在的な」、「SNP」、「遺伝子」または「アクション」。
  4. 医薬品情報機能を有効にするために、高度な検索オプションに移動します。特定の薬剤のための「情報」列のアイコンをクリックします。関連のp値、疾患名、薬剤名、遺伝子の詳細（NCBI遺伝子リンク）医薬品の詳細を含むすべての対応する情報（DrugBankリンク）を表示するページを確認します。

詳細オプションの2探査

  1. ページの右側にある「高度な」ボタンをクリックし、さらに結果を絞り込むには、いくつかのオプションが提供されています。薬剤、協会、病気、潜在的な、遺伝子およびアクション：高度な検索オプションには、以下の修正が含まれています。
  2. エクスポートは、ページの右側にある「エクスポート」ボタンをクリックして、テーブルをもたらします。高度な検索ウィンドウを倒しするために、「シンプル」ボタンをクリックします。
  3. 高度なオプション「薬物」タブの下で、特定の薬剤の適応症または結果をフィルタリングするための追加の薬剤名を指定します。
  4. 「会合」タブの下で、有意水準p値、FDRで調整p値、効果の大きさ（オッズ比）、および/またはによってフィルタ結果がタイプ（GWAS、PheWASまたは両方）を学びます。
  5. 「疾患」タブの下で、予測された新たな使用のための特定の疾患の説明を指定します。
  6. 「潜在的」タブで、次の基準のいずれかに記載のフィルタ結果は、（i）薬物指示がDrugBankデータベースに含まれているかどうか、薬剤の共起や病気、とMedlineの抄録の（ii）の数（ ⅲ）薬剤の同時発生と疾患と、（iv）再目的化の可能性を持つClinicalTrials.govデータベースエントリの数を。
    注：再目的化可能性のオプションは、発見の新規性について説明します。（ⅰ）既知：関係が既にDrugBankデータベースに存在するが、（ii）は強くサポート：臨床試験レジストリとメド抄録の両方でいくつかのサポート、（iii）の可能性が高い：臨床試験のレジストリでも、Medlineの抄録で証拠：臨床試験のレジストリまたはMedlineの抄録および（iv）小説のいずれかで何らかのサポート。
  7. 「遺伝子」タブの下で、特定の薬物標的遺伝子によって結果をフィルタリングするSNP識別子または遺伝子記号を入力します。
  8. 「アクション」タブの下で、アゴニスト、アンタゴニスト、他の、未知の、またはすべて（：DrugBankデータベースソース）を含む、薬物標的（複数可）に対する薬物作用のタイプを指定します。

結果

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この例では、遺伝子「IL2RB」は、遺伝子ベースのクエリとして入力し、自動的にオートフィル機能（ 図1）によってそのように認識されました。 図2に示すように、IL2RB遺伝子について12薬物転用仮説は、返されます。この場合、特定の薬物転用仮説、「ダクリズマブ」の詳細情報ページは、「情報」欄（ 図3）から提供されています。薬物タブが「ダクリズマブ」薬剤に対応するすべての結果によるものであったの図4に示すように結果は、濾過しました。 図5は 、「移植」は、疾患の用語（：DrugBankデータベースソース）のための既知の適応症でのみ薬を示しています。関連]タブには、ユーザーが統計的有意性（P値）とPRのオッズの比として定義される遺伝的影響の大きさ（オッズ比）によって、SNP-表現型の関係をフィルタリングすることができますSNP対立遺伝子のない個人における疾患の存在のオッズ以上の特定の遺伝子型（SNP対立遺伝子）を有する個体における疾患のesence。 図6は、0.000001の0.05にP-値の範囲内の関連タブ下で濾過した結果を示しています。 図7は、我々が研究で見つかった新しい指標に基づいて、「喘息」のための特異的な薬物再利用の仮説を示しています。薬と病気の用語の共起を含む5 Medlineの抄録の最小数でフィルタリングするための潜在的なタブの下で、図8に示す結果。この例では、遺伝子タブの下にあるすべての薬の結果は、元の問合せ語句（ 図9）に対応する、「IL2RB」遺伝子を対象としています。 IL2RB遺伝子上のアゴニストとして作用するすべての薬剤を返すために、「アクション」タブの下で濾過最後に、 図 10の結果を示します。

figure-results-1 図1：RE： 罰金薬インタラクティブなダッシュボードのホームページ。ユーザーは、薬剤名、新しい病気の兆候や遺伝子記号を入力することで、クエリを開始することができます。リンクはまた、薬物再利用の仮説を生成するための方法を記述GWASとPheWAS基準紙のために提供されます。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図2： クエリのエントリの自動入力機能。例として、遺伝子の照会用語「IL2RB」が自動的遺伝子用語として認識されました。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。


図3： 遺伝子ベースのクエリ（ 例えば、IL2RB）から製造された医薬品転用結果テーブル。 IL2RB遺伝子について十二薬剤転用仮説が生成されます。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図4：結果ページから個々の薬剤のための情報ページ。 「情報」列からアイコンをクリックすると、薬物ダクリズマブの詳細情報を示しています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。


図5： 薬物タブの下で高度な検索オプションは、特定の薬物によってフィルタリングします。この例では、3つの結果は、薬物ダクリズマブについて示されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図6：DrugBank データベースから特定の疾患指標によってフィルタリングする薬剤タブの下で高度な検索オプション。病気の用語「移植」するための既知の適応症を持つすべての薬が示されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。


図7：アソシエーション]タブの下で高度な検索オプションは、有意水準によってフィルタリングします。この場合には、8個の結果は、その関連有意水準は0.05 0.000001のp値の範囲内に設けられています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図8： 病気]タブの下で高度な検索オプションは、我々はこの研究で抽出された特定の疾患の徴候によってフィルタリングします。この例では、4つの結果は、新しい使用疾患適応症として喘息のために示されています。 より大きなversiを表示するには、こちらをクリックしてください。この図の上。

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図9：Medline の抄録での薬物および疾患用語の共起によってフィルタリングするための潜在的なタブの下で高度な検索オプション。この例では、4つの結果は、薬物や病気の用語の共起を含む5 Medlineの抄録の最小数によってサポートされていることが示されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

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図10： 遺伝子タブの下で高度な検索オプションは、すべての結果が元のクエリに使用IL2RB遺伝子に対応する特定の遺伝子記号によってフィルタリングします。この例では、すべての薬物結果遺伝子タブの下で、元の問合せ語句に対応する、「IL2RB」遺伝子を対象としています。唯一のアゴニスト薬によってフィルタリングするアクション]タブの[詳細検索オプション。この例では、6つの結果がIL2RB遺伝子上のアゴニストとして作用するすべての薬剤に対して戻されます。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

ディスカッション

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RE:fine Drugsインタラクティブダッシュボードについてここで説明するプロトコルは、ユーザーの好みに応じてさまざまな方法で変更できます。この方法は、GWASとPheWASのデータを、薬物再利用仮説生成の根底にある新しいパラダイムとして独自に統合します。具体的には、このシステムは、52,966 の PheWAS 関連と 7,945 の GWAS 関連の両方へのアクセスを提供し、研究の種類、効果量、および/または有意水準で結果をフィルタリングする高度なオプションを提供します。既存の計算薬物再利用ツールに対するこの方法のもう 1 つの利点は、薬物、遺伝子、または疾患の観点からクエリを作成できることです。

この方法にはいくつかの制限があります。現在、PheWAS データは、電子医療記録およびゲノミクス (eMERGE) ネットワークに含まれる 5 つの機関の成人患者集団を主に対象としており、平均年齢は 69.5 歳 12 です。さらに、「再利用の可能性」機能では、Medline アブストラクト内の検索用語の同時出現を基準の 1 つとして使用します。共起を利用したテキストマイニング手法には、構文構造や文献バイアスに関して限界があることはよく知られている。したがって、この機能を出発点として使用して、特定の薬物転用仮説を裏付ける潜在的な新規性および/または証拠を調査し、生物医学文献および臨床試験データベースへの追加の調査を推奨することをお勧めします。

ここでは説明されていないこの作業の将来の方向性は、このデータベースが利用可能になったら、GWASおよびPheWASデータの追加のソースに拡張することです。大規模なGWAS研究の結果を薬物転用仮説に体系的に変換する同様の取り組みが以前に発表されています 9,13-14。これらの異なるワークフローを比較して、将来の研究でGWASデータから薬剤候補を予測することは役立つ場合があります。さらに、以前に要約したように、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、化学構造、薬物の副作用プロファイルなど、さまざまなデータソースから薬物再利用仮説を計算的に生成するための他のいくつかの方法が存在します 6,11。将来の方法論の進歩には、薬物組み合わせの予測の自動化や、医薬品候補のフォローアップ研究の指針となる薬物毒性に関する情報の提供も含まれる可能性があります。

さらに、RE:fine Drugs から生成された仮説は、臨床試験を開始する前に、電子医療記録を使用してさらに検証される可能性があります 15。最後に、このシステムを他の標的ベースの薬物再利用方法と比較するには、今後の研究が必要になります。

開示事項

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著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。

謝辞

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この作業は、オハイオ州立大学の臨床およびトランスレーショナルサイエンスセンター（CCTS）および国立T15LM011270医学図書館への国立衛生研究所（NIH）臨床およびトランスレーショナルサイエンス賞（CTSA）助成金（UL1TR001070）によって部分的に支援されました。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
ホームページにアクセスします。RE:fineドラッグ」次のリンクから: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. 該当なし該当なし 該当なしシステムの唯一の要件はインターネットアクセスです
この

参考文献

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GWAS PheWAS

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