ストップ フロー マイクロ チューブ炉の有機変換の開発のための利用

Summary

ストップ フロー マイクロ チューブ (SFMT) 気体反応および/または可視光媒介を用いた原子炉反応は提示を用いた有機反応スクリーニングのためのプロトコル。

Abstract

連続マイクロ フローと従来のバッチ炉、鋳造されたストップ フロー マイクロ チューブ (SFMT) 原子炉の両方の要素を組み合わせることによって新しい反応の有機合成技術をスクリーニングを最近示した。SFMT で高圧を必要とする化学反応をより安全で便利な方法を並列に検査します。SFMT の連続フロー炉のスクリーニングの反応に共通の問題は、交差汚染を回避できます。また、市販光の透過性のマイクロ チューブは、SFMT、バッチ炉と比較して、効果的な均一光照射による光反応の優れた選択肢として組み込むことができます。全体的にみて、SFMT 原子炉システムは連続フロー炉に似た反応試薬ガスを組み込むまたはスクリーニング システム シンプルだが非常に効率的な反応を可能にする照明を必要とするバッチ炉よりも優れたです。さらに、大規模な生産のための連続的なフロー合成へ SFMT 原子炉システムで正常に開発した反応を便利に翻訳できます。

Introduction

流れ化学はよく緑と持続可能なプロセス^1,2の動き方です。バッチ炉と対照をなして連続フロー炉は、温度管理の改善、強化されたミキシング コントロール内部の圧力制御などの重要な利点を所有しています。これらの利点は、連続フロー システムで副産物の形成を大幅に削減します。さらに、連続的なフローが相性の気液反応が優れた界面の表面積のためのマイクロ チューブ内で異なる状態で試薬の向上します。連続フロー炉も強化された、均一光照射による光合成のマイクロ チューブ³の間良いプラットフォームを提供します。

連続的なフロー技術の成功にもかかわらずまだ反応触媒、溶剤、試薬²が含まれるパラメーター検診に制限があります。流れの中の圧力に加えられた変更は大幅に流れ平衡に影響を与えます。さらに、古典的な連続フロー システムは一般的に 1 つの反応でスクリーニング、効率的な並列反応スクリーニングのため時間がかかることに限定されます。連続的なフロー合成における反応時間も、マイクロ チューブ炉のサイズによって制限されます。さらに、連続的なフローのスクリーニングはクロスコンタミネーション高温になりやすいにもかかわらず、異なる反応⁴間キャリア媒体を採用します。

したがって、連続フロー システムの離散値パラメーターをスクリーニングの難しさに対処するため気体試薬および/または写真を介した反応²を含む反応スクリーニングのためストップ フロー マイクロ チューブ (SFMT) リアクター システムを開発しました。SFMT の原子炉は、バッチ炉、連続炉の要素を構成します。シャットオフ バルブの導入 entraps マイクロ チューブ、バッチ炉に似ている概念の内で試薬とシステムを加圧すると、する場合、SFMT に小型高圧反応装置として動作します。SFMT を水や油浴に浸水することができます熱を原子炉システムに導入します。写真を介した反応を容易にする反応期間中に照らすことができます可視光はマイクロ チューブも。

SFMT、可燃性や毒性ガス、エチレン、アセチレン、一酸化炭素、二酸化炭素などを活用して、バッチ炉^1,2,4と比較してより安全な方法で貴重な化学物質を生成することできます。それはそのような反応性のガスを使用する資産として安価な化学原料、反応が完了した後容易に取り外すことができます、クリーナーの手順²を提供します。それどころか、ほとんど反応開発バッチ炉で実施はその不便のための反応性のガスの使用と高温高圧の爆発のリスクを除外する傾向があります。ガス状試薬を採用している場合は、通常バブルや風船を介してバッチ炉に導入されています。これは一般的に低いの再現性や界面混合効率が低いため反応を与えた。高圧容器は反応性とガスの溶解度を高めるために一般的に適用される、彼らは爆発、特に可燃性ガスの危険性と骨の折れる。さらに、それらの不透明な表面はよく写真を介した反応には不向き、高圧反応器を使用されます。したがって、反応ガスの試薬から成ると写真を介した反応は通常まま未踏。この文脈において、SFMT 原子炉は安全かつ便利な方法²で内部の圧力を調節する背圧レギュレータ (BPR) の支援を受けてマイクロ チューブ内で気体の試薬を利用することができますので理想的なプラットフォームを提供します。気体の試薬を含む反応、離れて可視光昇格させた合成は、有機合成^5,6の偉大な約束も表示されます。ただし、可視光を介した反応の最大の没落の 1 つは大型船⁷光子輸送の減衰効果により従来のバッチ炉でスケーラビリティです。高出力の光源を使用している場合は、副生成物過剰照射あります。また、気体の試薬は、高圧²気相反応を使用するとき主に複雑な装置システムのための光化学反応に適用されているほとんど。SFMT のような狭いチャネルの導入により、光照射下における高圧ガス環境を簡単に実現できます。

したがって、これはビデオの利点、SFMT ガス関係の変換と光反応の条件スクリーニングのための手順を理解する多くの科学者を助ける目的を詳しく説明します。

Protocol

可能な有毒で発がん性化学薬品を取り扱う前にすべての関連する化学物質安全性データ シート (MSDS) を参照してください。技術管理、ドラフトチャンバー、ガスボンベ、身に着けているための十分な個人用保護具などの使用を含む、任意の反応を開始する前に適切なリスク アセスメントを実施します。ガス容器の取扱不良による事故を避けるためにすべての非常に可燃性のガスを使用する前に適切な研修を実施しなければなりません。

1. ガスが関与する反応²

1. アセチレン タンクの準備
   アセチレン タンク 20 psi の設定ガス調整器 (137895 Pa)、上記の 5 つの psi の必要な背圧 (34474 Pa) システムで使用されます。
   注:ガス調整器の設定の詳細については図 1をご覧ください。
   注:背圧レギュレーター (BPR) は管の端にセット、SFMT セットアップの詳細については、図 2および 3を参照してください。
2. 4 iodoanisole 溶液の調製
   1. 10 mL の丸底フラスコに 10 mm の電磁攪拌棒を追加します。
   2. 計量バランス 58.5 mg 4 iodoanisole を測定し、丸底フラスコに転送します。
      注意:ハロゲン化アリールは、刺激され、有害なことができます。続行する前に関連する Msds を参照してください。
   3. 8.5 mg Pd (PPh₃)₂Cl₂、1.0 mg 銅 (i) ヨウ化 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (内部標準) と 80 μ L N、N Diisopropylethylamine (DIPEA) 同じの丸底フラスコに追加します。丸底フラスコにジメチルスルホキシド (DMSO) 約 2.5 mL を追加します。
      注意:Pd (PPh₃)₂Cl₂、ヨウ化銅 (i)、DIPEA刺激は、有害なことができます。続行する前に関連する Msds を参照してください。
      注意: 1, 3, 5-trimethoxybenzene、可燃性、揮発性。着火源から遠ざけること。
      注意:DMSO は有毒な化学薬品です。続行する前に関連する Msds を参照してください。
   4. ゴムキャップを丸底フラスコを密封し、すべての固体が溶解するまで混合物であった部屋の温度と圧力で熱板でかき混ぜる。
      注:さらに超音波処理は、同種のソリューションを確実に行うことができます。
   5. 攪拌熱板の定数を維持しながら約 15 分のアルゴン満たされた気球の反応混合物をドガします。丸底フラスコ内で不活性環境を確保する 15 分後両方の針を削除します。
      注:詳細についてはドガの手順の図 4を参照してください。
3. SFMT 原子炉における液層の混合
   1. すべての反応混合物を丸底フラスコからゴム隔壁を通して針コネクタ経由で長い針に接続して 8 mL ステンレス注射器で抽出します。針を外し、ステンレス製シリンジをシリンジ ポンプに接続します。高純度パーフルオロアルコキシ アルカン (HPFA) に注射器を接続チューブ (外径 1/16"、内径 0.03"、300 cm、容量 = 1.37 mL) T コネクタ経由で。
      注:針のコネクタを使用すると、ステンレス鋼の両方を接続し、長い針、針コネクタを使用しての詳細については図 5を参照してください。
      注:すべての空気の泡は、シリンジ ポンプに取り付ける前にステンレス製シリンジから削除をする必要があります。
      注:すべてのチューブを反応混合物を空気の影響の削減、チューブの接続に図 2および 3を参照してくださいセットアップに接続する前に締めることを確認します。
   2. ・ シリンジ ポンプの流量を HPFA チューブに励起される反応混合物を300 μ L/分に設定します。約ニードル弁とするアセチレンの流量を調整、プラグを 1:1: 液比。平衡比は、ガス/液体スラグ試薬 HPFA チューブが塗りつぶされるまで維持されました。
      注意:アセチレンは非常に可燃性です。着火源から遠ざけること。
      注:BPR は、アセチレン ガス管をパージする前にアセトン バイアルに配置されます。
      注:バブルは SFMT 原子炉に反応混合物をポンプする前 SFMT 原子炉内の圧力が組み込まれていることを確認する BPR のアセトン バイアルで観察されるまでまずアセチレン ガス管をパージします。液体: ガス比の良い図の図 6を参照してください。
   3. すべての液体は HPFA チューブに注入されていたとき、または液体が BPR からリークが発生を開始、最後にバルブを閉じます。詳細アセチレン ポンプ液体はチューブで、チューブ内の圧力を維持するために移動を停止するまで。スタート時点でバルブを閉じ、完了するニードル バルブを閉じます。油浴に全体の設定を転送し、2 時間インキュベートします。
      注:シリコン オイルからの汚染を防ぐために油浴上バルブで保たれます。
      注:SFMT 原子炉を転送する前に望ましい温度に油浴を予熱します。
   4. 1 時間後に、8 mL ステンレス製注射器を使用して 10 mL バイアルに反応混合物をポンプします。チューブに任意の残基を洗ってジエチル エーテル (約 4.0 mL) 8 mL ステンレス注射器を入力します。
      注意:ジエチル エーテルは非常に可燃性です。着火源から遠ざけること。
      注:ヘキサンは、以降の手順の汚染を避けるために進む前にシリコン オイルを洗い流すにされる可能性があります。
   5. 飽和 NH₄Cl 水溶液 (4.0 mL) は, 漏斗の助けを借りて、ジエチル エーテルを 1.5 mL の液-液抽出に続いて、結合された有機層に追加されました。
      注意:NH₄Cl は、有害な可能性があります。続行する前に関連する Msds を参照してください。
   6. 収量を決定する有機層を有するガスクロマト質量スペクトル (GC/MS) 分析を行います。
      注: 1, 3, 5-trimethoxybenzene を内部標準として 1.2.3 のステップで追加しました。
      注:内部標準校正曲線は線形回帰曲線を導出する製品の異なる質量を持つプロットだった。製品の収量は、線形回帰曲線から補間されます。較正曲線の詳細については参考 2 を参照してください。

2。写真を介した反応⁵

1. 10 mL のシリコン セプタム バイアルに 30.8 mg benzylidenemalonitrile、4.1 mg 9-メシチル-10-methylacridinium 過塩素酸塩、67.3 mg tetramethylethylene、2.0 mL ジクロロエタンを追加します。
   注意:Benzylidenemalonitrile、9-メシチル-10-methylacridinium 過塩素酸塩、tetramethylethylene、ジクロロエタン、非常に可燃性です。着火源から遠ざけること。
2. ドガのアルゴン満たされた気球で15 分程度。両方の針をバイアル内不活性環境を確保する 15 分後削除します。
   注:詳細についてはドガの手順の図 4を参照してください。
3. パージ HPFA チューブ (外径 1/16"、内径 0.03"、340 cm、容量 = 1.5 mL) SFMT 炉の連合体のピークを持つアルゴン ボンベに直接接続で約 5 分のため、アルゴンガスを。5 分の時間を示すに達した後 HPFA チューブ内のアルゴンガスをわなに掛けるに両方のバルブを閉じます。
   注:連合体のピークを使用しての詳細については、図 5を参照してください。
4. 3 mL と長い針付けシリンジは 10 mL シリコン セプタム バイアルから反応混合物を抽出します。針を除去し、使い捨てのシリンジをシリンジ コネクタを介して HPFA チューブに接続します。反応混合物に手動でポンプを両方のバルブを開きます。HPFA チューブは反応混合物で満たされていると、両方のバルブを再び終了します。
   注:シリンジ コネクタを使用しての詳細については、図 5を参照してください。
   注:HPFA チューブにポンプでくむ前に同種のソリューションを確保するため注射器でよく反応混合物を混ぜます。
   注:チューブのボリュームを超える過剰の溶媒がある可能性があります。場所廃棄物の管端は、オーバーフローした反応混合物を収集することができます。
5. 青色 LED の真ん中に SFMT 原子炉を配置 (λ_max = 425 nm、2 m、20 W) ストライプ HPFA チューブの等しい露出を確保します。約 5-48 時間照射、HPFA で暴かれました。
   注:ブルーの LED ストライプの長さは、続行する反作用のために十分なエネルギーを提供するために 2 メートルに設定されます。
6. 3 mL シリンジと注射器のコネクタ部分をきれいな丸底フラスコに反応混合物をポンプします。同じ丸底フラスコに、3 mL シリンジを使用して余分なジエチル エーテルと任意の残基を洗い流します。
   注:シリンジ コネクタを使用しての詳細については、図 5を参照してください。
7. メジャー 0.06 m モルの 1、3、5-trimethoxybenzene (内部標準) と組み合わせた有機混合物に追加。Rotavap 機で減圧下で過剰の溶媒を削除します。
8. 長い針付けシリンジ 1 mL と重水素クロロホルム 0.6 mL を測定し、集中粗製品に追加します。原油¹H NMR 分析用クリーン NMR チューブに重水素混合物を転送します。
   注:6.10 ppm で内部標準の整数 (x) を使用して積分を比較してコンバージョン率を計算する (y) 3.38 ppm で形成される物。
   

3 気体が関与する反応の写真を介した²

1. アセチレン タンクの準備
   約 20 psi にアセチレン タンクのガス調整器を設定 (137895 Pa) は上記の 5 つの psi の必要な背圧 (34474 Pa) システムに。
   注:ガス調整器の設定の詳細については図 1をご覧ください。
   注:背圧レギュレーター (BPR) は管の端にセット、図 2 および 3 SFMT セットアップの詳細についてを参照してください。
2. Bromopentafluorobenzene 溶液の調製
   1. 不活性雰囲気下で 74.1 mg bromopentafluorobenzene、2.8 mg Ir(ppy)₂(dtbbpy) PF₆ 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-イルを追加) 10 mL シリコン隔壁にオキシル (テンポ)。すべての試薬を溶解する同じ 10 mL バイアルにアセトニ トリルの 3.0 mL を追加します。
      注意:Bromopentafluorobenzene とアセトニ トリルが高度に可燃性、揮発性です。着火源から遠ざけること。
      注意:Ir(ppy)₂(dtbbpy) PF₆とテンポは、有害である可能性があります。続行する前に関連する Msds を参照してください。
   2. アルゴン満たされた気球の反応混合物を氷浴で 10 分間慎重にドガします。両方の針をバイアルに不活性雰囲気を確保するため隔壁から削除します。
      注:詳細についてはドガの手順の図 4を参照してください。
   3. 1 mL 注射器で混合物に DIPEA 56.0 μ を追加し、手順 3.2.2 と同様に氷浴中で 5 分別のドガします。
3. SFMT 原子炉における液層の混合
   1. 8 mL ステンレス針コネクタ経由で長い針付き注射器でシリコン セプタム バイアルから反応混合物を抽出します。針を外し、注射器をシリンジ ポンプに取り付けます。T コネクタをコンセントに接続します。
      注:針のコネクタを使用すると、ステンレス鋼の両方を接続し、長い針、針コネクタを使用しての詳細については図 5を参照してください。
      注:すべてのガスは、シリンジ ポンプに取り付ける前にステンレス製シリンジから削除をする必要があります。
      注:すべてのチューブを反応混合物をガスの影響の削減、チューブの接続に図 2および 3を参照してくださいセットアップに接続する前に締めることを確認します。
   2. フロー装置の流量を100 μ L/分に設定し、HPFA チューブに反応混合物をポンプ (外径 1/16"、内径 0.03"、300 cm、容量 = 1.37 mL)。2:1 ガス液比はプラグで観察されるまでは、ニードルとアセチレン流量を調整します。

比プラグを明確なチューブの推定による決定だった。
注:BPR は、アセチレン ガス管をパージする前にアセトン バイアルに配置されます。
注:バブルは SFMT 原子炉に反応混合物をポンプする前 SFMT 原子炉内の圧力が組み込まれていることを確認する BPR のアセトン バイアルで観察されるまでまずアセチレン ガス管をパージします。
注:液体: ガス比の良い図の図 6を参照してくださいが、ガスの容積が二重視覚推定によるプラグの液体の量をする必要があります注意してください。

すぐにエンド時、SFMT 原子炉 (容量 0.65 ml, 0.065 モル) または液体のときに、すべての液体が注入されていたバルブは BPR から漏れ始めた。チューブで移動液体の停止するまで詳細アセチレン ポンプします。スタート時点でバルブを閉じ、一度行ってニードル バルブを閉じます。水のお風呂に全体のセットアップは、60 ° C に予熱し、青色 LED の光で 3 時間反応させて転送 (λ_max = 425 nm、3 m、30 W)。
注:バルブは、汚染防止のために水浴上残っています。
注:ブルーの LED ストライプの長さは、続行する反作用のために十分なエネルギーを提供するために 3 メートルに設定されます。

丸底フラスコに 8 mL ステンレス注射器 HPFA チューブから反応混合物をポンプします。同じ丸底フラスコにジエチル エーテルを余分なチューブ炉からの残留物を洗います。Rotavap 機で減圧下で混合物を集中します。
注:慎重に開始材料としての圧力を減らす、揮発性の高い製品です。

集中して原油混合物を溶解する丸底フラスコに重水素クロロホルム 1 mL シリンジを介して 0.6 mL を追加します。¹⁹F NMR 解析用 NMR チューブに重水素混合物を転送します。
注:原料 (bromopentafluorobenzene) と 2 つの製品の¹⁹F NMR スペクトル (2、3、4、5、6 Pentafluorostyrene と pentafluorobenzene) 各化学薬品の重要なピークを見つけることを分析しました。原油¹⁹F NMR スペクトルは、プロダクト形成の率を決定するためにこれらの 3 重要なピークの積分を比較する使用されます。製品の変換と製品比率の計算の詳細については参考 2 を参照します。

Results

本研究では、SFMT 気体試薬 (表 1)、光反応 (表 2)、反応ガスの試薬と光触媒 (表 3) の両方を含む変換が実施されます。

図 1は、SFMT システムに励起されるガスの圧力を調整するためにボンベに接続するガス調整器の一般的な設定を表示します。

図 2は、SFMT システムに励起される試薬の試薬がリンクされているどの設定を表します。管の長さは、反作用で使用される合計の量によって異なります、図 2 aに示すようにケーブルを結束バンドで固定したり輪ゴムと図 2 bの試験管で保護します。

メモ: フロー システムの各種機器の接続の詳細については、参照してくださいこの紙に Ref 8。

Discussion

新たに開発した SFMT 原子炉は、シャットオフ バルブをマイクロ チューブ²に追加することによって連続的なフロー システムの変更です。このシステムで、バッチ炉をシミュレートする、マイクロ チューブ^2,10,11試薬の適切なボリュームの流量を停止ことができます。これらの弁は高圧容器と同様、内の圧力を維持しながら HPFA またはステンレス鋼チューブの試薬の望ましい量の捕捉に役立ちます。この便利なシステムは、連続的な流れのシステムと比較して必要な時間を削減しながら並列に複数の SFMTs を設定することによって多数の反応条件をスクリーニングが可能です。

バッチで SFMT 原子炉 (表 1...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
アセチレン シリンダー	Chem Gas PTE Ltd (シンガポール)
Logato 200 シリーズシリンジ ポンプ	KD Scientific Inc	788200
青色 LED ストリップ	Inwares Pte Ltd (シンガポール)	3528 FlexiGlow LED ストリップ
PFA チューブ高純度 1/16" OD x .030" ID x 50ft	IDEX Health&サイエンス	1632-L	必要なチューブの直径に応じて、
KDSステンレス鋼シリンジ	KDサイエンティフィックインク	780802
1/16インチ継手付きシャットオフバルブテフゼル(ETFE)IDEX	ヘルス&科学	P-782
BPRアセンブリ20 psi	IDEX Health&サイエンス	P-791
ルアーアダプターメスルアー - 女性ユニオン	IDEX Health&科学	P-628	この論文ではシリンジコネクタとして知られています
1 / 4-28女性から男性へのルアーアセンブリ	IDEX健康&科学	P-675	、この論文ではニードルコネクタとして知られている
ユニオンボディPEEK.020スルーホール、1/16 "OD"	IDEX Health&サイエンス	P-702-01
スーパーフランジレスフェルール SSTリング付 1/4-28 フラットボトム 1/16インチ外径	IDEX Health&用科学	P-250X
PEEK低圧ティーアセンブリ1/16 "PEEK .020スルーホール	IDEX Health&科学	P-712	、この論文ではTコネクタとして知られている
スーパーフランジレスナットPEEK 1 / 4-28フラットボトム、1/16 "&1/32 "OD	IDEX Health&科学	P-255X
マイクロ計量バルブアセンブリ、1 / 4-28フラットボトム、1/16 "OD	IDEX Health&用科学	P-445NF	この論文ではニードルバルブとして知られています
シャットオフバルブアセンブリPEEK .020	IDEX Health&科学	P-732
テルモ 針なしシリンジ	テルモ メディカル		1 mL および 3 mL 必要な量に応じて
テルモ 針	テルモ メディカル		22G X 1½” (0.70 X 38 mm)
ステリカン針	B |ブラウンシェアリングエンタープライズ		21G X 4¾” (0.80 X 120 mm)
Bruker ACF300 (300 MHz)			300 MHz NMRスキャン用
AV-III400 (400 MHZ)			400 MHz NMRスキャン
AMX500 (500 MHz)500			MHz NMRスキャン用
Merck 60 (0.040-0.063 mm) メッシュ シリカゲル	Merck
4-ヨードアニソール	Sigma Aldrich	I7608-100G
412740 ALDRICH ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II) 二塩化物 ≥99%微量金属ベース	シグマアルドリッチ	412740-5G
銅(I)ヨウ化物 プルム、≥99.5%	シグマ アルドリッチ	03140-100G
N,N-ジイソプロピルエチルアミン	東京化学工業株式会社	D1599
1,3,5-トリメトキシベンゼン	東京化学工業株式会社	P0250
2,3-ジメチル-2-ブテン ≥99%	シグマアルドリッチ	220159-25ML
ブロモペンタフルオロベンゼン 99%	シグマアルドリッチ	B75158-10G
テンポグリーン代替品 98%	シグマアルドリッチ	214000-25G
アセトニトリル	シグマアルドリッチ	271004-1L
ジエチルエーテル	グマアルドリッチ	346136-1L
ジメチルスルホキシド	VWRケミカル	23500.322- 25L
1,2-ジクロロエタン	Sigma Aldrich	284505-1L
9-メシチル-10-メチルアクリジニウム過塩素酸塩			Ref.8 合成については
Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6			参考文献9 合成用