非経た栄養のためのオリーブオイルベースの3チャンバーバッグの安全性、有効性、および送達を評価する臨床試験

サマリー

ここでは、非経理栄養を必要とする成人におけるオリーブ油ベースの3CBおよび大豆油ベースのCoB製剤の有効性、安全性、および送達を比較する研究のためのプロトコルを提示する。その結果、オリーブオイル系3CBは大豆製剤に比べて劣らず、耐容性が高いことが明らかになった。

要約

入院中の成人患者において、オリーブオイルベースの3チャンバーバッグ(3CB)と大豆油ベースの配合袋(COB)を用いて調製した非経咳栄養(PN)の有効性と安全性の違いを正確に推定する証拠は限られている。我々は、外科手術中にPNを必要とする成人中国人患者におけるオリーブオイルベースの3CBおよび大豆油ベースのCoB製剤の有効性、安全性、および分布を比較するために、マルチセンター、無作為化、見込み、オープンラベル、非劣性プロトコルを設計した。介入。被験者は、ランダム化コードに従ってインタラクティブな音声またはウェブベースの認識システムを用いていずれかの研究治療を受けるためにランダム化された。無作為化は、研究部位および外科カテゴリーに基づいてさらに階層化された。両方の治療グループは、カロリーとタンパク質の同様の量を受け取りました.加えて、2つの研究処置は、アミノ酸成分の同様の組成を含んでいた。2つのPN製剤の唯一の違いは脂質体質であった。研究治療の投与期間は、外科的処置後最大14日まで最低5日間であった。主な有効性エンドポイントは、研究の5日目に血清プレアルブミンレベルであった。治療差の95%信頼区間(CI)の下限の対ログが少なくとも0.80であった場合、非劣性が証明された。その他の有効性対策には、治療準備時間が含まれていました。経口栄養の耐容性を達成するための期間;関連する感染性合併症;入院の長さ;栄養、炎症、代謝、酸化ストレスのマーカーの実験室評価。合計458人の患者が研究に登録された。その結果、オリーブオイルベースの3CBは大豆ベースのCOBに劣らないだけでなく、十分に許容されていることが示された。感染率は、オリーブオイルベースの3CB群において有意に低いことがわかった。従って、本研究は、脂質エマルジョンおよび3CBに関する将来の研究の参考として用いられる可能性がある。

概要

非経時的な栄養は、主要な消化管外科手術、一過性腸不耐症、重度の火傷、昏睡などの広範囲の適応症に対する全体的な治療の不可欠な構成要素です。または重篤な病気の患者で使用するために。静脈内(IV)栄養製剤の改善と治療の実施に関する知識の進歩は、IV栄養の安全かつ臨床的に有効な投与を可能にする。これらの特性は、代謝的にストレスを受けた^患者1において特に重要である。

非経時的な栄養は、一般的に病院の薬局で配合されている栄養素を混合することによって患者に投与されます。個々の成分から総非経休栄養溶液を配合することは、ヒューマンエラーのリスクの大きいリスクに関連する多段階の時間を要するプロセスです。最近では、個々の部品を非永久的な破損シールで分離するトリプルチャンバーバッグ(3CB)システムが開発されています。3CBの内容物としては、グルコース溶液、アミノ酸溶液、脂質エマルション、電解質の有無にかかわらず含まれる。投与前に、3CBの様々な成分を分離するシールが壊れ、チャンバの成分が混合されることを可能にする。3CBによって提供される利点は部品の生理学化学貯蔵寿命の増加、準備の間の汚染の程度を減らし、PNプロダ^クト2の準備に必要なステップを減らすことを含んでいる。

脂質エマルジョンは、PN式の重要な成分です。それは、構成脂肪酸に応じて、異なる臨床効果を生成することができます。大豆油系脂質エマルションは、主に長鎖リノール酸(ω-6多価不飽和脂肪酸[ω-6 PUFA])で構成されており、主に炎症性です。実験データは、ω-6 PUFAが豊富な脂質乳剤がストレスおよび外傷状態の間に炎症反応を増幅し、感染^率3を増加させる可能性があることを示唆している。一方、長鎖オレイン酸(ω-9一価不飽和脂肪酸、ω-9 MUFA)からなるオリーブオイル系脂質エマルションは、^{免疫系3、4}に対して中性応答を有する。大豆油ベースのω-6 PUFAをオリーブオイルベースのω-9 MUFAに置き換えることで、PNを安全にし、臨床応用をさらに広げ^{ることができます5,6.}ただし、この接続には限られた臨床データがあります。

そこで本研究は、リノール酸の含有量が変化する2種類の脂質エマルジョンにおける感染率を評価することを目的とし、3CBの安全性と有効性を分配信するCOBと比較して安全性と有効性を評価する主な目的を有する。Pn。この評価は、腸内栄養が不可能、不十分、または推奨できない手術を受ける予定の成人入院患者で行われた。

プロトコル

この見込みのある、無作為化された、マルチセンター、アクティブに制御された、並列グループの調査試験のために、上海第六人民病院の倫理委員会は、研究プロトコルを承認しました。

1. 患者の募集と登録

1. プロトコルで指定された包含基準に従って患者を募集します。患者の同意を得て、予定された手術の3日前までにスクリーニング評価を行う。
2. ランダム化スケジュールに基づいて、2つの研究治療(オリーブオイルベースの3CBsor大豆油ベースのCOB)のいずれかに登録された被験者をランダム化します。
   1. 手術後に術前PNを予定していなかった手術を受けた被験者を無作為化する(図1)。手術を受けている被験者と手術前に術前PNを予定していた被験者を無作為化する(図2)。登録基準を満たせば、手術を受ける予定の被験者をランダム化する(図3)。
   2. 研究治療の割り当てのためのデータ管理担当者、生物統計学者、および/または中央研究所の人員を盲目にしないでください。
3. 研究治療の調製のための指定薬剤師の盲目。ブラインド データをデータベースに入力します。データベース ロックの後に処理グループの割り当てを表示します。
   注:この研究では、研究治療の割り当ては、サイト薬剤師に委任されました。
4. ランダム化リストに含まれるランダム化コードに従って、対話型音声認識システム/対話型 Web ベース認識システム (IVRS/IWRS) を使用して患者番号の割り当てを実行します。
   1. 研究部位および外科カテゴリー(手術なし、中複雑性、および複雑性の高い、すなわち、各タイプの手術は、各研究部位内の複雑さと手術の長さに基づいて分類される)によってランダム化を階層化する。さらに、ランダム化コード アルゴリズムでブロック サイズを指定します。

2. 人口調査

1. 包含基準
   1. 次のすべての条件が満たされた場合は、サブジェクトをスタディに登録します。
      1. 被験者が18~80歳の男性または女性であることを確認します。
      2. 被験者が入院しているが、研究に登録する前に14日以内に入院していることを確認してください。
      3. 腸内栄養が実現可能でない、不十分であったり、望ましくないため、被験者がPNを必要としていることを確認する
      4. 被験者が少なくとも5日間の研究治療を完了し、PNのIV送達のための機能的に見える末梢静脈を有することができることを確認する。
2. 除外基準
   1. 次のいずれかの条件が満たされた場合は、対象をスタディから除外します。
      1. 患者の平均余命が研究治療開始から6日未満の場合は、研究者によって決定された場合は除外する。
      2. 患者がいずれかの研究治療の個々の構成要素に過敏症を確立したかどうかを除外する。
      3. 患者が試験に登録する30日以内に禁じられた薬物(例えば、グルココルチコステロイドまたは抗腫瘍化学療法剤)を使用した場合は除外する。
      4. 研究に含めることを妨げる確認された臨床的に関連する重篤な状態(例えば、ニューヨーク心臓協会クラスIVとのうっ血性心不全)または十分な補償なしに重度の腎不全を有する患者を除外する(例えば、ヘモニルトーション、ヘモダイレシス、または腹膜透析)、または既知の慢性活性肝炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>4x正常(ULN)の上限、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)>4x ULN;総血清ビリルビン >2x ULN;ヒト免疫不全ウイルス感染の歴史
      5. アミノ酸の代謝に関連する確認された生体異常(例えば、フェニルケトン尿症、カエデシロップ尿病、ホモシスチン尿症、チロシン血症など)、トリグリセリドレベル>2x ULNまたは>4.52 mMを有する重症脂質異常を有する患者を除外する。>400 mg/dL)。
      6. 重度の高血糖患者を除外します。血清グルコースレベル >20 mM (>360 mg/dL);血漿電解質の臨床的に関連する異常と、 ナトリウム(<130 mMまたは>150 mM)、カリウム(<3.0 mMまたは>5.5 mM)、マグネシウム(<0.70 mM) M または >1.10 mM)、カルシウム (<2.0 mM または >3.0 mM)、またはリン (<0.96 mM または >1.62 mM)).
      7. 妊娠中および授乳中の患者を除外します。
      8. 現在の研究に以前に登録された患者、またはこの研究に登録する前に同時または30日以内に任意の検査薬物またはデバイスの研究に参加した患者を除外します。
      9. 調査官の意見に従って、被験者を裁判に不適当にする何らかの理由で除外する。
3. 治療または評価からの患者の除去
   1. 研究治療の中止/研究からの早期放出
      1. 手術後の包含および除外基準を満たさない患者を除外する(回復室または手術病棟への移送直後に評価)。
      2. 患者を除外し、患者を除外し、手術後に研究を続け、研究治療が早期に終了した患者(すなわち、手術後の研究治療の<5の完全な日数)を終了した場合に中止することを検討する。
   2. 研究からの撤退
      1. 患者が包含または除外基準を満たし続けなかった場合、患者を撤回する。
      2. 患者が有害事象(AE)を経験した場合、または継続的な参加を妨げる現在の病気、状態、または手続き上の合併症を発症した場合、患者を撤回する
      3. 患者が自発的に研究の同意/承認を撤回した場合、患者を撤回する
      4. 患者がプロトコルに違反していることが判明し、医師が研究への関与を終了するために最善の医学的利益とみなした場合、患者を撤回する

3. 方法と臨床パラメータ

1. 有効性評価
   1. 5日目の血清プレアルブミンレベルの主な有効性結果尺度を評価する。
      注: 二次有効性パラメータが含まれています:
      1. 研究治療の準備時期 (表1)
      2. 経口栄養の耐容性を達成するための期間
      3. 感染性合併症
      4. 入院期間
      5. 栄養マーカー:アルブミンおよび脂肪酸(リノール酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエイン酸を含む)
      6. 感染および炎症性マーカー:プロカルシトニン、C反応性タンパク質、インターロイキン-6、および細胞間接着分子-1を含む
      7. 酸化ストレスマーカー:マロンジアルデヒドおよびF2-イソプロスタンを含む
      8. 代謝マーカー: 代謝の尿マーカーを含む (尿尿素窒素, 尿 3-メチルヒスチジン);代謝のホルモンマーカー (甲状腺パネル, コルチゾール, 成長ホルモン, インスリン様成長因子-1 [IGF-1],およびテストステロン)
   2. 評価のスケジュールに示された時点で末梢IV研究治療投与から反対方面付属器内に末梢静脈を介して静脈血を採取する(表1)。
   3. 有効性パラメータの分析のためにサンプルを中央実験室に移します。血液検査にはEDTA抗凝固管を使用してください。血清生化学および血清学的試験のための添加物を含まない一般的な血清管を使用する。
   4. サンプルあたりの血液の2-3 mLを収集します。採取後4時間で検査を行った場合は、血液を4°C冷蔵庫に保管する。
   5. 評価のスケジュールに従って、6時間の期間にわたって尿を収集します(表1)。該当する治療日の尿の採取量を記録し、4°Cの冷蔵庫に保管します。尿のコレクションからアリコートを取り、有効性パラメータの分析のために中央実験室に移します。
2. 安全性評価
   注: この調査の安全性評価には、次のものが含まれます。
   1. 有害事象と SAEs
   2. 研究者による体重と注射部位評価を含むバイタルサイン評価と身体検査所見
   3. 臨床検査評価:血液学、血清化学、尿検査、その他研究者による必須の検査評価

4. 治療の研究

1. 投与形態と投与
   注:この研究では、910kcal/1.5Lを含むPN混合物を用いて1日当たり25キロカロリー(kcal/kg/日)を提供し、デキストロース対脂質比は62:38および5.4グラム(g)窒素/1.5Lを提供することを目的とした。研究治療は12時間から22時間以上にわたって行われた。
   1. オリーブオイルベースの3CBを含む治療A(試験処理)の場合、デキストロース(D-グルコース)溶液(最終混合濃度80g/L)とカルシウム(最終混合濃度2mmol/L)を使用します。ナトリウム(最終混合濃度21mmol/L)、カリウム(最終混合濃度16mmol/L)、マグネシウム(最終混合濃度2.2)を含む電解質を含む15アミノ酸(最終混合濃度22g/L)の溶液を含む中間室mmol/L)、およびリン酸塩(最終混合濃度8.5ミリモル/L);80%のオリーブオイルと20%の大豆油(最終混合濃度20g/L)を含む脂質エマルジョンを含む小さな外側のチャンバー。
   2. 治療B(対照処理)の場合は、治療Aと同じ体積、エネルギー、窒素、デキストロース対脂質比を有する配合三次PN混合物を使用する。大豆油系のCOB、化合物アミノ酸、及び薬局における1.5-L混合物として配合された脂質内を含む。
   3. 処方箋の一貫性を確保するために、各研究サイトに異なる重みの正確な組成を含むテーブルを与えます。電解質、ビタミン、ミネラル、および微量元素は、異なる患者の臨床要件に応じていずれかの治療群に添加するために処方することを許可した。
   4. コントロールポンプを介して末梢IVカテーテルを介して治療を管理する。末梢静脈の完全性のために末梢IVを介して注入が不可能または望ましくない場合は、末梢挿入された中央カテーテルまたは中央IV線を介して研究治療を注入する。最初の 1 時間の間に徐々に流量を増やします。
   5. 46.6 mL/hの毎日の容積を提供し、12-22 hの間の管理期間を制限する最初の時間(最初の時間の50-100 mL/h)の間に流量を徐々に増加させる。投与される用量、毎日の体積摂取量、および注入の持続時間を考慮して投与速度を調整する。150 mL/h 以上の吸気率を上げないようにしてください。
   6. 14日までの最低5日間の治療を行う。1日目から5日目に、研究治療(すなわち、PN)のみを投与する。6日目および研究期間の終了まで、計算された毎日の栄養要件を満たすために、研究治療に液体経口栄養を添加することを可能にする。
   7. 投与された液体経口栄養または14日目の研究治療の完了によって、被験者が計算された毎日の栄養要件の少なくとも80%を受け取ったら、研究治療を中止する。
   8. 中止または離脱の基準を満たした患者の治療を終了します。治療の完了または終了時に、被験者の治療終了手順を実行します。
2. 禁忌薬と治療法
   1. 臨床試験中に追加の脂質またはアミノ酸を投与しないでください(スクリーニングから試験治療期間の完了まで、含む)、研究対象に。登録の30日前までにグルココルチコステロイドの使用を許可しないでください。
   2. 臨床試験中にグルココルチコステロイドを投与する(登録から試験治療期間の完了まで、包括的)医学的に必要な場合のみ。同様に、がんの治療または他の疾患の治療に関わらず、登録の30日以内に抗腫瘍化学療法剤を使用することを許可しないでください。
   3. 臨床試験中に抗腫瘍化学療法剤を投与する(登録から試験治療期間の完了まで、包括的)医学的に必要な場合のみ。投与された併薬をケースレポートフォーム(CRF)に記録します。
   4. 研究処置が中止されるまで、無作為化から流体状態の維持のためのデキストロース含有IV溶液の使用を許可する。
3. 受け入れ可能な薬と治療法
   1. 生理生理生理生のIVルートを介して提供する必要がある薬を希釈します。しかし、デキストロース含有IV溶液で薬剤が希釈された場合、薬剤当たり50mLに体積を制限する。
   2. 希釈剤として使用されるIV溶液の種類に関する詳細を含め、CRFにこれらの薬剤を記録します。低血糖の治療のためのデキストロース溶液を投与し、CRFの詳細を記録します。
   3. これらの治療法が市販されている場合は、他の併用療法(例えば、薬物、血液および血漿輸血製品、アルブミン、およびその他の治療)の使用を制限しないでください。ビタミン、電解質、微量元素を含む医療処置の詳細な記録(用量と持続時間を含む)を維持する。

5. 統計的手法

注:この非劣性試験におけるサンプルサイズ計算の仮定は、真の比率が1、分散係数が0.5、非劣差が20%であった。研究治療当たり98人の患者のサンプルサイズは、すべての仮定から出てきて、主要な有効性エンドポイント(すなわち、5日目のプレアルブミンレベル)のグループ間の非劣性を主張する90%の力を提供した。

1. 一次有効性評価に必要な合計400人の被験者を達成するために、約500人の被験者を無作為化する。無作為化された被験者の最大20%が、5日目の分析の前に研究から脱落するという仮定に基づいてサンプルサイズを決定します。
2. 治療意図 (ITT) 母集団は、人口統計およびその他のベースライン特性の主要な分析母集団であるため、2 つの治療グループの統計的推論を描画します。
3. 分散(ANOVA)の分析を使用して連続データを比較し、カイ二乗検定/フィッシャーの正確検定を使用してカテゴリデータを比較します。特定の変数に大きな不均衡がある場合は、共変量調整とサブグループ分析を使用して結果を確認します。
4. 共分散(ANCOVA)モデルの分析を使用して、対数変換された一次有効性エンドポイントを分析します。記載されたモデルについては、治療および研究部位が主な効果であり、ベースライン血清プレアルブミンが共変量であった。
5. 2 つの主効果間の相互作用をテストし、統計的に有意でない場合はモデルから削除します。オリーブオイルベースの3CBと大豆油ベースのCoBの処理差の最小二乗幾何平均比と、2面95%CIを決定します。
   注:主な比較仮説は、オリーブオイルベースの3CBは、血清プレアルブミンレベルを増加または維持するための大豆油ベースのCOBに劣らないということでした。治療差の95%CIの下限のアンチログが少なくとも0.80であった場合、非劣性が確認された。
6. Kruskal-Wallis試験を使用して、治療群間の差を分析し、研究処置の準備時間(1日目から5日目)を決定します。
7. カプランマイヤー法を使用して、経口栄養の耐用年数を達成するために必要な時間を要約し、対数ランク試験を用いてパラメータを比較した。脂肪酸, リノール酸やオレイン酸など;感染および炎症性マーカー;酸化ストレスのマーカー;栄養のマーカー;代謝のマーカーは、主な効果として治療および研究部位を有するANCOVAモデルを使用して、一次エンドポイントと同じ方法で分析された。オリーブオイルベースの3CBと大豆油ベースのCOBに対する処理差の最小二乗幾何平均比、ならびに2面95%CIが決定された。
8. 安全変数の場合は、2 つの処理グループ間で統計的な比較を行います。連続データを比較するには、分散分析法を使用します。カイ二乗検定/フィッシャーの正確な検定を使用して、カテゴリデータを比較します。変更されたリディットスコアを持つコクラン・マンテル・ヘンゼル検定を使用して、AEの関係と重症度を比較します。
9. 統計分析ソフトウェアを使用した完全な統計分析。p値 <0.05 は統計的に有意であると考えられていた。

結果

患者の処分
同意を得た480人の患者のうち、合計458人の患者が登録され、無作為化された。ITT集団は、すべての無作為化患者を含み、そのうち226人が試験群を構成し、232人が対照群を構成した。安全集団には合計453人の患者が含まれ、そのうち222人が検査群に属し、231人が対照群に属していた。修飾された治療意図(mITT)集団は合計443人の患者で、そのうち219人が試験群に、224人が対照群であった(図4)。

プロトコルごとの集団で構成された患者は合計373人で、そのうち183人が試験群に、190人が対照群に含まれた。患者の同等の割合は、両方のグループの研究から中止しました。さらに、いずれのグループも、中止の主な理由はAEsと患者の同意の撤回でした(図4)。

人口統計学的およびベースラインの臨床特性
2つの治療群(ITT集団)...

ディスカッション

無作為化臨床試験プロトコルは多目的文書である。また、試験行為に関する指導を行うだけでなく、倫理委員会や機関審査委員会に対し、参加者の安全と利益を守るために適切な措置を講じるようにします。臨床試験の成功には、適切な設計が不可欠です。トライアルの設計は、その成功/失敗⁸に関連していることがよく知られています。

さらに、介入および制御グループの選択は、プロトコル設計の重要なステップです。配合PNは、食事または腸内栄養から十分な栄養摂取を得ることができない患者にPNを投与するための現在の標準である。プラセボは、栄養失調の予防または治療のためにIV栄養を必要とする患者に対する倫理的治療を表すものではない。従って、本研究ではプラセボの代わりに対照として活性治療(配合PN混合物)を用いて、被験者が必要とするケアの水準を維持した。配合されたPN混合物が選択されたもう一つの理由は、記載された研究目的である。これにより、同様の量のカロリー(主にデキストロースと脂質)とタンパク質の両方を両方のグループに提供することが可能になりました。さらに、2つの研究治療...