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方法論記事

オレイン酸のトリペプチド安定ナノエマルション

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DOI:

10.3791/59034

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2019年2月27日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Chemistry, Brooklyn College, The City University of New York, 2Ph.D. Program in Chemistry, The Graduate Center of The City University of New York, 3Ph.D. Program in Biochemistry, The Graduate Center of The City University of New York, 4Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 5Women's Health Research Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 6Laboratory for Translational Research, Western Connecticut Health Network

この記事について

サマリー

このプロトコルでは、リジン ・ チロシン ・ フェニルアラニン (KYF) トリペプチドで安定したオレイン酸 acids-platinum(II) 共役のナノエマルションを合成するための効率的な方法について説明します。穏やかな条件合成を介しての自己集合、KYF と共役ナノエマルション フォーム。

要約

オレイン酸 acids-Pt(II) コアとリジン-チロシン ・ フェニルアラニン (KYF) コーティング (KYF Pt NE) から成るナノエマルションを生成する方法について述べる。KYF Pt NE は、107 ± 27 nm と負の表面電荷の直径を有する 10 重量 % で Pt(II) をカプセル化します。KYF Pt NE は安定した水と、血清と生物学的活性します。KYF に fluorophore の活用により生体イメージングに適した蛍光ナノエマルションの合成ができます。水溶液環境と短い KYF ペプチドおよびオレイン酸 acids-platinum(II) 共役の自己集合による KYF Pt NE フォームで、ナノエマルションの合成を行います。自己組織化プロセスは、ソリューションの温度、基板のモル比と基質添加の流量に依存します。重要なステップは、合成の際に最適な撹拌速度を維持し、自己組織化のための十分な時間を許可する、ナノエマルションを遠心濃縮器に徐々 に集中して事前に含まれます。

概要

近年では、ナノ粒子ドラッグデリバリーとバイオ1,2,3,4としてこのような医用工学における関心の高まりがあった。ナノ粒子ベースのシステムの多面的機能はしばしば 1 つの定式化の内で複数のコンポーネントを組み込むことを必要とします。しばしば脂質またはポリマーに基づくビルディング ブロックは、その物理化学的特性、生体適合性、生分解性は、最終的にナノ構造1,の機能に影響を与える可能性があります点で異なる5,6。タンパク質やペプチドなどの生物学的派生材料は長い多機能ナノ構造、シーケンス柔軟性7,8のための有望なコンポーネントとして認識されています。非常に発注された超分子構造体形成ヘリカルに自己組み立てるペプチド リボン9,10、線維性足場11,12、および多く、従って建物への道を舗装生体分子ベースのハイブリッド ナノ構造をボトムアップ型を使用してのアプローチ13。

ペプチドは、医学やバイオ テクノロジー、特に抗がん剤療法14と抗生物質開発16,17、代謝と心血管疾患15同様のアプリケーションに検討されています。障害18、および感染症19。小さなペプチドによる治療受けている臨床試験20数百以上あります。ペプチドは、簡単を変更して高速に低コストで合成しています。さらに、彼らはその生物学・薬学アプリケーション21,22を容易に大きく生分解されます。ペプチド構造部材としての使用を含む、ペプチド ベースの応答性ナノ粒子の放出制御23,24,25,26のハイドロゲル デポ工学,27ペプチドを用いたバイオ センサー28,29,30,31, またはバイオ電子デバイス32,33,34。重要なは、フェニルアラニンを含む 2 つまたは 3 つのアミノ酸残基とも短いペプチッドはガイドに発見された、自己集合35,36,37を処理し、安定したエマルジョン38 を作成します.

彼らの高効率により、プラチナ ベースの薬は、両方単独でそして他のエージェント39,40との組み合わせで多くのがんの治療で使用されます。白金化合物は、monoadducts、intrastrand または interstrand のクロスリンクを形成し DNA 損傷を誘発します。Pt DNA 損傷は細胞機械装置によって認識され、修復されていない場合は細胞をアポトーシスに導きます。Pt(II) が癌細胞の死に貢献、最も重要なメカニズムは、DNA 転写41,42の抑制です。ただし、重篤な副作用を発生させる Pt(II) の全身毒性によってプラチナ療法の利点は減少します。これ Pt(II)43, で、しばしば DNA に達するプラチナのサブ治療濃度の低い臨床投与に します。結果として、次の DNA 修復はがん細胞の生存と Pt(II) 抵抗性の獲得に貢献します。プラチナ化学療法抵抗は、抗がん剤療法と治療障害44,45の主な原因主な問題。

全身循環のシールド効果を提供するためにおよび Pt II による副作用を軽減するため、Pt(II) エージェントをカプセル化する安定したナノシステムを開発しました。システムは、ナノエマルション (KYF Pt NE)46を形成する KYF トリペプチドで安定したオレイン酸 acids-Pt(II) のコアに基づいています。KYF Pt 北東、オレイン酸と同様に、トリペプチドのアミノ酸のビルディング ブロックは、食品医薬品局 (FDA) と一般認識として安全 (フォアグラ) ステータスを持っています。KYF Pt NE は、47nanoprecipitation メソッドを使用して準備されます。要するに、オレイン酸 acids-Pt(II) 共役は有機溶剤に溶解し、37 ° C で水の KYF ソリューション (図 1) に滴下し、KYF Pt 好中球エラスターゼの自己集合を許可するいくつかの時間のため、溶液を攪拌します。ナノエマルションは 10 kDa 遠心コンセントレーターに集中し、水で 3 回洗浄しました。Fluorophore と KYF の化学修飾により蛍光 FITC-KYF-白金-NE の合成、生体イメージングに適した。

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プロトコル

1. オレイン酸 Acids–Platinum(II) 共役の合成

  1. シスプラチンの活性化
    1. 60 ° C で 50 mg (0.167 モル) 4 mL の水 (例えば、nanopure) にシスプラチンを中断します。
    2. シスプラチンのソリューションに 0.5 mL の水にアグノ3滴 55.2 mg (0.325 ミリ モル) を追加し、60 ° C で少なくとも 2 時間の反応をかき混ぜる反応の進行状況を示す塩化銀の白色沈殿物を形成します。
    3. 活性化反応は完了するには、10% のテストを行う無料 Ag+イオンの存在の hcl が掲載。テストは負の値にする必要があります (追加 AgCl の沈殿物を形成する必要がありますなし)。
    4. 3,220 × g 10 分で反応混合物を遠心分離し、塩化銀の白色沈殿物を削除します。
    5. 上清を収集し、0.2 mm のシリンジ フィルターを介してフィルターします。プラチナの有無を清をテストするには、新規2結晶をパスツール ピペットで溶液の 2 〜 3 滴を適用します。検査結果が陽性の場合はプラチナでスズの座標複合体の色は濃い黄色/オレンジ色です。
    6. 2 番目のステップの活性化 Pt(II) の上澄みを使用します。
  2. オレイン酸活性化 Pt(II) との反応
    1. 60 ° C で水 3 mL でオレイン酸 (0.333 モル) 94.2 mg を中断します。
    2. 1 mL の水の NaOH の 13.3 mg (0.333 mmol) を追加し、手順 1.1 からアクティブ化された Pt(II) の溶液を混ぜてください
    3. 2 h の反応 60 ° c、次に室温で一晩撹拌します。原油製品は油性の茶色/黄色沈殿物です。
    4. 3,220 × g 10 分で反応混合物を遠心し、上清を除去します。ロータリーエバポレーターを使用して 25 の ° C で粗製品を乾燥させます。アセトニ トリルと複数の洗浄によって、製品を浄化します。純粋なオレイン酸 acids–Pt(II) 共役の最終的な色は淡い黄色です。

2. KYF-白金-NE の合成と FITC 標識ナノエマルション FITC-KYF-白金-NE

  1. KYF トリペプチドと蛍光に分類されたトリペプチド FITC KYF の合成
    1. 標準的な固体ペプチド化学を用いた KYF を合成します。カップリング条件次の標準を使用して、各アミノ酸を添付する: 王ガレージ (2.19 m モル)、fmoc 保護保護アミノ酸 (4.38 モル) 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium テトラフルオロホウ酸 (TBTU) (4.38 モル) と diisopropylethylamine(DIPEA)(8.76 モル)。ジメチルホルムアミド (DMF) に TBTU とアミノ酸の溶解と DIPEA。
    2. DMF を 1 時間使用する前に 25 mL で fmoc 保護-L-フェニルアラニン 4-alkoxybenzyl アルコール樹脂 (0.382 meq/g) の 5.7 g を浸します。
    3. 5 分間 20% ピペリジン/DMF 溶液 15 mL と L-フェニルアラニン アミノ酸のアミン グループを deprotect、溶媒を破棄し、20 分サイクルで洗浄を繰り返します。
    4. 1 分以下の溶剤で樹脂を洗う: DMF、イソプロピル アルコール (IPA)、DMF、IPA、DMF、IPA、DMF、DMF。各洗浄した後、溶媒を破棄します。
    5. 樹脂の無料 NH2グループの存在を定めるためカイザー テストを実行 (手順を参照してください) (樹脂種は紫) 陽性、fmoc 保護 L-チロシンのアミノ酸を追加すると、結合を実行して一晩。
      1. カイザー別ボトルでテスト ソリューションを準備します。
      2. エタノール 100 mL にニンヒドリンの 5 g を溶かします。
      3. エタノール 20 mL にフェノールの 80 g を溶解します。
      4. 青酸カリの 0.001 M 水溶液 2 mL を混ぜてください。
        ピリジンの 98 mL。
      5. 各カイザーの 2 〜 3 滴 5 分間水を沸騰のサンプルおよび熱ソリューションのテストを追加します。
    6. 2 番目のアミノ酸の成功したカップリングは、カイザー テストを実行して負が脱保護プロトコル (手順 2.1.3 に 2.1.5) を続行します。Fmoc 保護フェニルアラニン アミノ酸とプロセスを繰り返します。
      1. すべてのアミノ酸の結合、時に各洗浄溶媒を破棄後の DMF、IPA、DMF、メタノール、ジクロロ メタン、ジエチル エーテル 5 mL で 1 分のガレージを洗ってください。さらに処理用樹脂を保存します。
      2. FITC とペプチドを変更するのに次の手順 (2.1.7-2.1.9) 樹脂の半分を使用します。そのまま KYF トリペプチドを得るためには、2.1.10 から始まる手順に従います。
    7. 6-azidohexanoic 酸 KYF N3 KYF の N 末端アミノ酸を変更します。このため、1 g (0.382 モル) KYF 王ガレージの 120.1 mg (0.764 ミリ モル) 6-azidohexanoic 酸の 245.2 mg (0.764 ミリ モル) とのミックス TBTU 197.1 mg (1.528 モル) DIPEA の DMF の 30 mL で。反応を室温で一晩攪拌します。
    8. KYF N3クリック反応によるプロパルギル フルオレセインの合成から KYF FITC を取得します。このため、固体 CuI の 3.78 mg (0.019 モル)、プロパルギル フルオレセインの 71.9 mg (0.193 モル) 2.24 mg (0.017 モル) DIPEA と KYF N3王ガレージの 253 mg (がかかります 0.097 mmol) をミックスします。反応は、茶色に緑から色を変更必要があります。
    9. 24 h 後 1 分交互に DMF と IPA の 5 mL、メタノールと水を三度、DMF と水 3 回、5 回とジクロロ メタンとジエチル エーテルの樹脂を 3 回洗います。各洗浄した後、溶媒を破棄します。
    10. トリフルオロ酢酸 (TFA) 溶液でガレージから KYF FITC または KYF ペプチドを切断/triisopropylsilane (ヒント)/H2O 95/2.5/2.5 の比率で 3 時間以上。
    11. 冷たいジエチル エーテル、冷たいエーテルと三度洗いと、真空下で乾燥し、粗ペプチドを沈殿させます。
  2. Pt(II) (FITC KYF Pt NE) と KYF Pt NE FITC KYF 安定ナノエマルションの合成
    1. 1.5 ml のイソプロパノールのオレイン酸 acids–Pt(II) 共役と 5 mL の注射器の場所の 10 mg (0.0126 mmol) を解散します。
    2. オレイン酸 acids–Pt(II) 共役シリンジをシリンジ ポンプにし、流れを 0.1 mL/分に設定します。
    3. FITC KYF Pt NE を合成するために FITC KYF と KYF 1 mg (0.00219 mmol) の 1 mg (0.00105 mmol) を溶解 (FITC のモル比を 1:2-KYF:KYF) 20 mL の水にし、37 ° c. に解決の温度を調整FITC の蛍光の退色を避けるためにアルミ箔容器の壁をカバーしてください。KYF Pt NE を合成、水 20 mL で KYF トリペプチドの 2 mg (0.0044 モル) を溶解し、37 ° c. に解決の温度を調整
    4. FITC KYF/KYF または KYF トリペプチドの溶液に滴下オレイン酸 acids–Pt(II) 共役を追加します。この手順では、フードの下で。
    5. 有機溶媒を蒸発させるように、室温で一晩ソリューションをかき混ぜる、FITC KYF Pt NE または KYF Pt ねの自己集合
    6. 遠心濃縮器で FITC KYF Pt NE または KYF Pt NE を集中 (10 k MWCO)、4 mL の nanopure 水で 3 回洗浄します。
    7. 4 ° C で KYF Pt NE と FITC KYF Pt NE の水溶液を格納します。
    8. プラチナの量を原子吸光分析 (原子吸光法)、次の製造元のガイド48を使用しての分析します。
      1. 10% 塩酸溶液でプラチナ基準を備える検量線 (原子吸光法の有効範囲は 100 に 1,200 ppb (10億分の 1) の間)。
      2. 王水 (濃塩酸と硝酸の 3:1 の混合) の手順 2.2 で 100 μ L から KYF Pt NE ソリューションの 50 μ L を溶かし、常温で一晩おきます。最終的なサンプル量は 1 mL に達する水の 850 μ L を追加します。原子吸光法を使用してサンプルを分析します。最終酸濃度は、すべての分析試料を 10% をする必要があります。
      3. Ppb で Pt 濃度の読書を記録し、サンプル (サンプル希釈とナノエマルションの最初のボリュームのアカウント) で最終的なプラチナの量を計算します。

3 FITC KYF Pt NE の細胞内取り込み共焦点イメージング

  1. 4 チャンバーごとの4セル数 10 × 4.7 の密度でも商工会議所共焦点料理に 6 卵巣癌細胞株 (A2780、CP70、SKOV3、OV90、TOV21G、ES2) をシードし、37 ° C で一晩培養済み
  2. リン酸バッファー生理食塩水 (PBS) で三度セルを洗浄して、24 時間後とセル培地の FITC KYF Pt 鍛錬と孵化 (セルの行の特定の詳細手順 6.1 参照) 37 ° C で 15 分間
  3. インキュベーション後、メディアを取り出し、洗浄 3 回 PBS のセル。
  4. -20 ° C で 5 分間冷メタノールとセルを修正し、3 回 1 mL の PBS で洗浄します。
  5. 0.1 ml の 1 セルを permeabilize % トリトン X 室内温度と洗浄で 10 分の 3 回 1 mL の PBS の。
  6. 1:50 で Alexa Fluor 647 (1 mL) と共役 LAMP1 抗体 90 分細胞をインキュベート室温で PBS で希釈。次に、PBS で 3 回セルを洗浄してください。
  7. DAPI 原液 (1 mg/mL) を 1 mg/mL の PBS で希釈します。各チャンバーに希釈した溶液の 1 mL を追加し、室温で 15 分間インキュベートします。PBS で 3 回洗浄を行う。
  8. メディアをマウントを使用してスライド上 coverslips にマウントします。
  9. 画像の 405 の励起波長で生きているセルの共焦点顕微鏡を用いた細胞 nm、488 nm および 633 nm。以下の通り検出パラメーターを設定: 0.2% と 1% 以上、ピノール 1 風通しの良いユニットからレーザー電力利得マスター 650-750、デジタル オフセット 0。
  10. 画像処理ソフトウェアで画像を開く。表示されたイメージの下にグラフィックスを選択し、挿入スケール バー画像にスケールバーを挿入するを選択します。

4. 薬物放出の研究

  1. PBS の薬物放出の研究を行います。それぞれ 7.4 6.8、5.0 3 PBS バッファーの pH 値を調整します。
  2. 180 μ L の PBS バッファーの適切な pH で KYF Pt NE の 5 μ L を希釈、3.5 kDa MWCO ミニ透析カップに移し、PBS で 37 ° C で孵化させなさい。
  3. 2、4、6、24、48、および 140 h でそれぞれ 3 つのミニ透析チューブからバッファーを削除し、原子吸光法による白金濃度を測定します。2.2.8 の手順に従ってすべてのサンプルを準備が 500 μ L のサンプルの最終的な音量を調整します。

5. 細胞培養法

  1. 培養細胞は、L-グルタミンとペニシリン/ストレプトマイシン A2780 CP70、skov 氏 3、OV 90、tov さん-21 G、添加 (A2780、CP70、skov 氏-3、ES 2) 10% や 15% (tov さん-21 G、OV 90) ウシ胎児血清 (FBS)、細胞培養液中 (DMEM) ES 2 をラインします。すべての 5% CO2のセル、37 ° C で水飽和雰囲気を成長します。
  2. 各 96 ウェル プレートでの培養実験のため一晩前培養種 3 × 105セル。水にカルボプラチン、シスプラチン、KYF Pt NE ソリューションを準備します。各細胞株のシスプラチンとカルボプラチンの濃度に合わせて KYF Pt 鍛錬で Pt(II) の濃度を調整します。37 ° C で 72 時間インキュベートします。
  3. インキュベーション後、比色アッセイ (MTT のセル拡散の試金) を用いた細胞の生存率を評価します。簡潔に、培地を取り除き、各媒体で MTT がよく、37 ° C で 2 時間インキュベート 10 %110 μ L を追加各ウェルに 100 μ L の洗剤を追加し、37 ° C で 5 時間インキュベート
  4. 570 で吸光度をチェック プレート リーダーを使用して nm。統計分析を使用して Z 検定と P 検の結果を分析します。

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結果

このプロトコルを使用して準備 KYF Pt NE の代表の TEM 像を図 2 aに示します。KYF Pt ファミコン、球状形態、よく分散していると均一の大きさの。KYF-白金-ファミコン、200 測定、最低 3 つの TEM 画像から直接測定のコア径は、107 ± 27 nm です。KYF-白金-NE、動的光分光法 (DLS) を使用して分析の流体力学的直径が 240 に発見された 0.156 の多分散性のインデックスを持つ nm。-60.1 の平均値と 3 つの独立した合成 KYF Pt 水 - NE のゼータ電位を測定した mV。ポテンシャルの高い等級を示します、定式化のコロイド安定性良いと負の表面電荷はオレイン酸のイオン COO-表面グループに起因します。KYF の等電ポイント 8.59 であり従ってそれが正荷電中性 pH で。

蛍光に分類された FITC KYF...

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ディスカッション

ナノエマルション合成で重要な手順は、基板のモル比を調整、オレイン酸 acids–Pt(II) 追加中の温度と流量制御の維持、自己組織化のための十分な時間を提供すること、使用して製品を浄化、遠心濃縮器列。これらのパラメーターに影響を与える KYF Pt NE; の形態とサイズしたがって、特に適切なモル比を維持し、正しく合成条件を調整することが重要です。

ナノエマルション合成 (ステップ 3) の際に基板の比は、自己組織化プロセスの重要な製品の最終的なサイズを決定します。KYF オレイン酸 acid-Pt(II) のモル比は 1:3 と水で KYF tripepide の最適濃度は 0.2 mM。さらに、3.1 の手順でオレイン酸 acid-Pt(II) 共役を溶解するために使用される有機溶剤は水、ろ過システムとの互換性と混和性で、室温で簡単に蒸発します。

重要な手順の 1 つは、KYF ソリューション (ステップ 3.4) オレイン酸 acid-Pt(II) 共役の滴下です。流れはならない低速 0.1 mL/min 以下と 0....

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開示事項

著者には、利益相反を開示するはありません。

謝辞

我々 は感謝して SC2CA206194 を付与国立がん研究所からの財政支援を認めます。競合する金銭的な利益が宣言されていません。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)		アナスペック:AS-20376SPPS
4-well chamber confocal dishLab-Tek II, Thermo Fisher Scientific154526 forimaging
6-bromohexanoic acidChem-Impex INT'株式会社エル24477ペプチド
A2780マウントサイナイ病院のジョン・マルティネッティ教授による寛大な寄付卵巣がん細胞株
5811F白金錯体分離用
シス-ジクロロジアミン白金 (II) 99%Acros Organics19376-0050in vitro tests
CP70マウントサイナイ病院のジョン・マルティネッティ教授が寛大に提供卵巣がん細胞株
ブルックヘブン・インスツルメンツ・コーポレーションナノ粒子径測定用
ES-2ATCCCRL-1978卵巣がん細胞株
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH 99.79%Chem-Impex INT'株式会社エル00493SPPS
Fmoc-L-Phe 4-アルコキシベンジルアルコール樹脂 (0.382 meq/g)、Chem-Impex INT'株式会社エル01914SPPS
Fmoc-LTyr(tBu)-OH 98%Alfa AesarH59730SPPS
HERACELL 150i CO2 インキュベーターThermo Scientific Fisherインキュベーター
高圧シリンジポンプNew Era1010-USナノ粒子合成における白金錯体添加用
ホットプレート/スターラーVWR12365-382サンプルの攪拌および加熱用
LAMP-1 抗体(Alexa Fluor 647と共結合)Santa Cruz Biotechnologysc-18821 AF647イメージング用
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)オークウッドケミカル005027SPPS
ニンヒドリン 99%Alfa AesarA10409カイザー試験
オレイン酸Chem-Impex INT'株式会社エル01421白金錯体合成用
OV90ATCCCRL-11732卵巣がん細胞株
PBSコーニング21-031-CV細胞洗浄用
パーマウント封入剤フィッシャーケミカルSP15-100イメージング用
フェノールフィッシャーケミカルA92500カイザー試験
リンタングステン酸フィッシャーケミカルA248-25TEM
ピペリジン 99%BTC219260-2.5LSPPS
プラチナ AAS 標準 soultionアルファ エーザー880861000ug/ml 検量線用
臭化プロパルギル 97%アルファ エーザールL10595フルオレセインのアルキン修飾用
サイエンティフィック バイオ キャビネットサーモ サイエンティフィック フィッシャー1385バイオフード細胞培養用
セルフクリーニング 真空システムウェルチ2028回転式蒸気用真空ポンプ
硝酸銀アクロス・オーガニクス19768-0250シスプラチン活性化
SKOV3ATCCHTB-77卵巣がん細胞株
水酸化ナトリウムフィッシャー・サイエンティフィックS313-1白金錯体合成用
スズ(II)プラチナの存在のためのシグマAldrichの208256テスト
TOV21GATCCCRL-11730卵巣癌の細胞株
トリフルオロ酢酸99% (TFA)Alfa AesarL06374SPPS
トリイソプロピルシラン(TIPS)Chem-Impex INT'株式会社エル01966SPPS
Triton-XSigma AldrichT8787-100MLイメージング
用 ウラニン粉末 40%フィッシャー サイエンティフィS25328Aフルオレセイン
ビバスピン 20 (10000 MWCO)SartoriousVS2001ナノ粒子洗浄および凝縮
VWR 倒立顕微鏡VWR89404-462細胞培養モニタリング用
のクリック加工 バーンステッド ナノピュア サーモフィッシャー D11901 水ろ過システム BUCHI rotavapor R-3 Buchi Z568090 溶媒除去とサンプル乾燥用 遠心分離機 5810 R eppendorf デジタルウォーターバス VWR 97025-134 細胞培養用培地のウォーミングアップ用 動的光散乱(DLS) 塩化ック

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