効率的な薬物のような Bispirocyclic を介して α イミノ γ-ラクトンの有機触媒及び Alkylidene ピラゾロン足場の構築

サマリー

不斉濃縮 bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4'-ピラゾロン] スケルトン非対称的、単純な有機触媒 1, 3-双極子付加環化反応により合成されます。

要約

Bispirocyclic 足場は、多彩で魅力的な生物活性を示す多くの天然物の重要な構造のサブユニットの一つです。最近では、様々 な不斉濃縮 bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4'-ピラゾロン] スケルトンへの安易なアクセスを提供する効率的な有機触媒戦略を開発しました。本稿では、薬のような bispirocyclic、organocatyltic 1, 3-双極子環化付加反応による 2 つのスピロ炭素センター化合物の不斉合成のための詳しいプロトコルを示しています。環化反応シントン α イミノ γ-ラクトンと alkylidene ピラゾロンの準備が最初に、squaramide の塩基触媒の存在下で環化付加反応を受けている高収率で目的の bispirocycles を支払うことと優れた立体選択性。キラル高速液体クロマトグラフィー (HPLC) は製品の光学純度を決定するために実施し、プロトン核磁気共鳴 (¹H NMR) による d. r. 値を検討します。X 線結晶構造解析によると、製品の絶対的な構成が割り当てられます。この合成戦略に bispirocyclic の足場高収率と良好とエナンチオ選択性の多様性を準備できます。

概要

キラル スピロ化合物を天然物、キラル配位子で流行している発見し、有機金属錯体は、その構造の複雑さと生物活性^{1,2のための魅力的な合成ターゲットとして浮上しています。 3}。具体的には、bispirocyclic 足場、特集 2 つの剛体の spirocenters と 3 つのリングによって、重要な生物学的活動^4、5と多くの天然物の構造のサブユニットです。その結果、立体、光学的に純粋な bispirocyclic 骨格を持つ化合物の建設は、最後の数十年にわたって大きな注目を集めています。スピロ化合物の数が多いとその誘導体が有機金属アプローチを通じて正常に合成されて、有機触媒に近づく、たとえば、非対称及び 1, 3-双極子及び、ディールス ・ アルダーなど反応^6,7,8。しかし、これらの分子は、bispirocyclic 構造体が報告少ないインドール ベース bispirocycles の建設に限定してほとんど monospirocyclic 構造です。

多くの bispirocyclic の構造的に多様な化合物を得るために環化付加シントン スピロ センターの非対称の構造のための汎用性は、探検^9,10,11をされています。とくに二官能性 squaramide 触媒、アゾメチン イリド^12,13,14, α-イミノ γ-ラクトンなどなど alkylidene ピラゾロン^{15,16 dipolarophiles ,17}, 複数 stereocenters、それらの完璧な環化反応シントン (図 1) を作ると bispirocyclic 骨格を構築する単純な 1, 3-双極子付加環化を受けることができます。後、触媒と反応溶媒、この付加環化反応プロセスの構造の最適化は、高収率と優れたエナンチオ - ジアステレオと目的の製品を効率的に affords。また、この反応は多様な機能グループ¹⁸環シントンの広い範囲で比較的高い構造トレランスを展示します。この新しいメソッドは、化合物構造多様性指向の応用でライトが光るシンプルな有機触媒反応を介して 2 つの第四紀 spirocenters 薬のような高機能の様々 なへの効率的なアクセスを提供しますこの興味をそそられる化合物群の合成。

プロトコル

注意: 使用前に関連するすべての材料安全データ用紙 (MSDS) を参照してください。化学薬品および溶媒の使用は、試薬グレードのされ、さらに精製することがなく使用されました。空気や水分に敏感な試薬や中間体を含むすべての反応はアルゴン雰囲気下で行われました。

1. α-Arylidiene Pyrazolinone 種の準備

1. 準備ピラゾロン
   1. 250 mL の丸底フラスコにメスシリンダー常温から氷酢酸 40 mL を追加します。ヒドラジン (1 相当、1.58 mol/L) とアセト酢酸メチル (1 相当、1.58 mol/L) を追加してソリューションをかき混ぜます。還流凝縮器、フラスコを装備します。
      メモ: この濃度は低濃度反応速度を遅くするために使用されます。
   2. 3 h の攪拌しながら油浴中で 120 ° C に反応フラスコを加熱します。周囲温度に反応フラスコを冷却した後バーに攪拌バー レトリーバー電磁攪拌を削除します。ロータリーエバポレーターを使用して 60 の ° C で反応混合物を集中します。負圧のため反応混合物をこぼすことを避けます。
   3. 前記反応フラスコに 20 mL の脱イオン水を追加し、, 目標到達プロセスにソリューションを転送します。抽出水層 3 酢酸エチル (30 mL) で x。漏斗で有機層を組み合わせるし、洗って塩水 (50 mL) で 2 倍。
   4. 1 h の無水硫酸ナトリウムをした有機層を乾燥、その後、重力濾過により硫酸ナトリウムを削除します。
   5. ロータリーエバポレーター 35 ° c. の減圧下での溶媒を除去します。
   6. すべての溶媒を除去した後に、セクション 4 を実行するときにピラゾロン種を適用されます。
2. 準備Α-Arylidiene Pyrazolinones
   1. N₂雰囲気下でオーブン乾燥 100 mL 丸底フラスコにピラゾロン (1 相当、0.49 mol/L)、ベンズアルデヒド (1 相当、0.49 mol/L)、酸化マグネシウム (等価 0.6 0.5 g)、電磁攪拌棒を追加します。
   2. 気密のシリンジを使用して反応フラスコに無水アセトニ トリル (40 mL) を追加し、還流凝縮器とフラスコを装備します。12 h の攪拌しながら油浴中で 120 ° C に反応フラスコを加熱します。
   3. 石油エーテル: 酢酸エチルを用いた薄層クロマトグラフィー (TLC) による反応の進行状況を監視 (2:1 [v/v]、保持係数 R_f = 0.86) 溶離液として。
   4. ピラゾロンの完全な消費の後室温まで反応フラスコを冷却します。セライトのプラグインを介して酸化マグネシウムをフィルター処理します。
   5. 減圧下で、35 ° C で回転蒸発器を使用して余分なアセトニ トリルを削除します。粗製品を提供する石油エーテル: 酢酸エチル (8:1 [v/v] に 10:1) で溶出シリカゲル カラムクロマトグラフィーによる残留物を浄化します。
   6. 100 mL の電磁攪拌棒エルレンマイヤー フラスコに粗製品を追加し、最小量の 95% エタノールを加えます。ホット プレートにフラスコを置き、全体の固体がちょうど解散するまで穏やかな沸騰にそれをもたらします。ホット プレートからフラスコを取り、任意の攪拌せずゆっくりと冷ます。
      注: 混合物を室温に冷却すると、対応する α-arylidiene の pyrazolinone が純粋な結晶として形成されます。

2. α-イミノ γ-ラクトン化学種の合成

1. N₂雰囲気下でオーブン乾燥 100 mL 丸底フラスコに α-アミノ酸-γ-ブチロラクトン臭化水素酸塩 (1 相当、0.41 mol/L)、硫酸マグネシウム (1 相当、0.41 mol/L)、トリエチルアミン (1 相当、0.41 mol/L)、電磁攪拌棒を追加します。
2. 気密の注射器を使用して、反応フラスコに無水ジクロロ メタンの 36 mL を追加します。反応混合物をかき混ぜる 1 h. 追加対応するチオフェン-2-カルバルデヒドの室温 (1.1 相当、0.45 mol/L) のソリューションに、別の 12 時間かき混ぜます。
3. TLC、ラクトン種の完全な消費が発生するまでは、溶離液として石油エーテル: 酢酸エチル (4:1 [v/v]) を使用して、その後、反応混合物は、30−50 μ m の孔径のフィルター ペーパーを使用してオフ フィルターによって反応の進行状況を監視します。
4. 得られた混合物を 5 mL の脱イオン水を追加し、水相から有機層を分離します。抽出水相 2 ジクロロ メタン (30 mL) で x。漏斗で有機層を組み合わせるし、洗って塩水 (50 mL) で 2 倍。
5. 1 h の無水硫酸ナトリウムをした有機層を乾燥、重力濾過により硫酸ナトリウムを取り外します。ロータリーエバポレーター 35 ° c. の減圧下での溶媒を除去します。
6. すべての溶媒を除去した後に、セクション 4 を実行するとき α イミノ γ-ラクトン種を適用します。

3. 官能 squaramide 触媒 C5¹⁹の合成

注: 有機分子触媒 5 C の合成は、図 2を参照してください。

1. 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (化合物 1) の準備
   1. N₂雰囲気下でオーブン乾燥 100 mL 丸底フラスコに、電磁攪拌棒、20 mL のメタノール、3, 5-ビス (トリフルオロメチル) アニリン (1.1 相当、0.69 mol/L) 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 相当、0.63 mol/L) を追加します。
   2. 48 時間室温で混合物をかき混ぜます。黄色の沈殿物の形成、反応が行われているを示します。
   3. フィルター目標到達プロセス反応液はメタノール (15 mL) 3 x ろ紙及び固体製品の洗浄を装着しました。真空中で一晩黄色の固体として最終製品を買う余裕を黄色の固体を乾燥します。
2. C5 の触媒の合成
   1. 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (複合 1; 1 相当、0.2 mol/L) と (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (複合 2; 1 相当、0.2 mol/L) を追加します。・ N₂雰囲気下で 25 mL の丸底フラスコに電磁攪拌棒。
   2. 気密のシリンジを用いた無水ジクロロ メタン (5 mL) を追加します。48 時間室温で混合物をかき混ぜます。
   3. Dichloromethane:methanol を使用して、TLC による反応の進行状況を監視 (10:1 [v/v]、R_f = 0.49) 溶離液として。反応が完了したら、集中反応混合物は、40 ° C でロータリーエバポレーターを使用して
   4. 目的製品を提供する dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) で溶出性シリカゲルのカラム ・ クロマトグラフィによる残留物を浄化します。

4 bispirocyclic 化合物の不斉合成

1. 電磁攪拌棒を含む 50 mL 丸底反応フラスコを乾燥させます。オーブンからフラスコを削除し、不活性ガス使用する前にそれを吹くことによって部屋の温度にそれをクールします。
2. N₂雰囲気下で 50 mL の丸底フラスコに pyrazolinone α arylidiene (1 モル、1 相当、0.1 mol/L) と α-イミノ γ-ラクトン (1.2 モル、1.2 に相当、0.12 mol/L) を追加します。
3. 気密の注射器を使用して、反応フラスコに無水のエチル エーテル (10 mL) を追加します。次に、ソリューションに対応する触媒 (相当する 0.1、0.01 mol/L) を追加し、40 ° C で反応混合物をかき混ぜる
4. Tlc 法、石油エーテル: エチル酢酸による反応の進行状況を監視 (4:1 [v/v]、R_f = 0.51) 溶離液として。
   注: 開始の材料や製品のスポットが手持ちの 254 nm の紫外線ランプを使用して可視化。
5. 反応が完了した後、反応混合物は、40 ° C でロータリーエバポレーターを使用してを集中します。
6. 石油エーテル: 酢酸エチル (4:1 [v/v]) 最終製品を提供すると溶出性シリカゲルのカラム ・ クロマトグラフィによる残留物を浄化します。
7. ¹H、 ¹³C NMR スペクトル、400 MHz 核磁気共鳴の分光計を使用して最終製品を特徴付けます。光学分割用カラムを使用して、製品の ee の値を決定します。

結果

様々 な水素結合ドナー二官能性有機分子触媒は、ジクロロ メタン (DCM) 25 ° c (表 1) 触媒の存在下で検討しました。有機分子触媒の代表的な合成プロセスを図 1に示します。異なる触媒 (表 1

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ディスカッション

Bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4'-ピラゾロン] スケルトンの成功の準備はいくつかの要因に依存しています。

このワンステップ不斉付加環化反応プロセスの重要なステップは、α arylidiene pyrazolinone 1 aおよび塩基 squaramide 触媒による環状イミノ エステル2 aの synergistical の活性化です。それは 2 つの反応基質と触媒水素結合ドナーとして間に複数分子間水素結合の形成によって達成されます。したがって、大きな立体障害、C5、すべて、水素結合ドナー二官能性有機分子触媒、上映から出展した最高の立体選択性。注目されるプロトコルは、モデルの反応で 10 mol % の触媒を使用します。その上、基質と触媒の両方の高溶解性の要件は、不可欠です。結果、Et の使用として最適な溶媒として₂O だけでなく確実に、基質と触媒に完全に溶解が室温で高収率と立体選択性も滑らかな環化付加反応を受けます。特に、反応系における水貧しい立体選択性...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
アセトニトリル、無水、99.9%	Innochem(中国)	A0080
&α;-アミノ-&γ;-ブチロラクトン臭化水素酸塩、98%	Alfa Aesar	B23148
3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン、98 +%	Adamas	48611B
ジクロロメタン、99.5%	Greagent
3,4-ジメトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン、98+%	レヤン(中国)	1062550
エタノール、99.5%	グレジェント
G73537B 酢酸エチル、99.5%	グレジェント
エチルエーテル、無水、99.5%	グリエージェント	G69159B
エチル3-オキソブタン酸、98%	TCI	A0649
4-フルオロベンズアルデヒド、98%	Innochem(中国)	A24295
氷酢酸、99.5%	グレゲント
酸化マグネシウム、99 +%	Alfa Aesar	44733
マグネシウム、98%	グレゲント	G80872C
メタノール、99.5%	グレゲント	G75851A
石油エーテル	エーテルグレゲント
ニルヒドラジン、98%	Innochem(中国)	A57671
(S)-(6-メトキシキノリン-4-イル)((1S、2R、4S、5R)-5-ビニルキヌクリジン-2-イル)メタナミン	DAICEL Group	111240
ナトリウム、無水、99%	グリエージェント
チオフェン-2-カルバルデヒド、98%	J&K scientific (中国)	124605
Triethylamine, 99%	J & k scientific (中国)	432915