眼球追跡を用いた非認知症パーキンソン病患者における眼球運動パラメータと認知機能の関係の特徴付け

パーキンソン病は、古典的に運動障害です。しかし、この疾患は認知障害にも関連しており、認知症への進行は一般的^な1である。パーキンソン病における認知障害の病態生理学はよく理解されていない。これは、Braakの^{ステージング2}に基づいて皮質領域におけるアルファシヌクレイン堆積に関連すると考えられている.また、ドーパミン作動性およびコリン作動性系の変性の二重症候群が予^後3を有する異なる認知障害につながることが提案された。パーキンソン病の認知障害に関与する正確なメカニズムをさらに解明するためには、より多くの研究が必要です。臨床的側面では、認知障害の存在は予^後4、5に重大な影響を及ぼす。したがって、臨床現場における認知機能の評価は不可欠である。しかし、長い認知評価は、患者の精神的および運動的状態によって制限される。そのため、認知機能に対する疾患の負担を反映できる非侵襲的で簡単な測定が必要である。

眼球運動の異常は、パーキンソン病の初期の段階から広く記載されています^6,しかし、病態生理学は、認知障害のそれよりもさらによく特徴付けられています.眼球運動の生成は、視覚感覚入力の変換を介して、絡み合った皮質および皮質下ネットワークによって、^効果7のための脳幹の眼球運動核への信号にサブサーブされる。これらのネットワークにおけるパーキンソン病病理の関与は、観察可能な眼球運動異常につながる可能性がある。おそらく、眼球運動と認知機能の制御を支配する神経解剖学的構造の重複があります。さらに、他の神経変性疾患におけるサッカディック眼球運動と認知機能との関係を調べる研究が行^{われている8.}このような理由で、パーキンソン病における認知機能のプロキシマーカーとしての眼球運動パラメータの使用を検討する価値があります。1つの断面^研究9は、減らされたサッカディック振幅と長い固定期間がパーキンソン病における世界的な認知障害の重症度に関連していることを示した。しかし、眼球運動パラメータと特定の認知領域との相関関係に関するデータが不足している。一般的な認知状態ではなく、特定の認知ドメインの測定の重要性と必要性は、個々の認知ドメインがパーキンソン^病3の差分予後情報を通知し、それらによってサブサバナ化されるということです。異なるニューラルネットワーク。本研究の目的は、眼球運動指標と異なる認知機能との間の特定の関係を探ることを目的とした。これは、アイトラッキング技術を用いてパーキンソン病の認知機能低下のバイオマーカーの開発を構築するための基盤を確立するための第一歩です。

提示された実験パラダイムは、認知評価とアイトラッキングタスクの2つの主要な部分で構成されています。認知評価バッテリーは、注意とワーキングメモリ、エグゼクティブ機能、言語、言語記憶および視覚機能を含む認知機能の範囲を包含した。これらの5つの認知領域の選択は、パーキンソン^病10における軽度の認知障害に対する運動障害学会タスクフォースガイドラインに基づいており、評価を構築するために局所的に利用可能な認知テストのセットが選択された。バッテリー。⁹に言及したパーキンソン病認知に関する以前の同様のアイトラッキング研究では、被験者が視覚認知タスクに従事している間に眼球運動パラメータを抽出した。被験者の認知能力。この研究は、眼球運動パラメータと異なる認知領域との相関関係を評価することを目的としており、眼パラメータに対する認知能力の潜在的な交絡効果に対処する必要があります。この点に関して、アルツハイマー^病11に関する別のアイトラッキング研究から適応した視覚検索タスクは、被験者の眼球運動パラメータを捕捉するために用いられた。タスク中、被験者は複数のアルファベットの気晴らしの中でコンピュータ画面上の単一の番号を検索する必要がありました。このタスクは、サッカディック眼球運動と視覚固定の代替使用を引き起こし、その異常はパーキンソン病で広く説明されている。数とアルファベットの同定と差別化は、認知機能の需要が最小限に抑えられ、したがって、この研究の研究の質問に答えるのに適している過剰に学んだタスクです。コンピュータプログラムは、Rösler^ら11によって述べられている仕様と設計に基づいて開発されました.私たちのアイトラッカーの内蔵ソフトウェア内で実行される彼らの元の研究で。今回の研究では、アイトラッキングデータの分類と解析のための社内アルゴリズムも開発した。

本研究プロジェクトは、香港新地域東クラスター臨床研究倫理委員会(CREC Ref. 2015.263)の承認を受けました。

1. 参加者募集とベースライン評価

1. 英国パーキンソン病学会(UKPDS)脳バンク診断^基準12に基づいて行われた診断を有する神経専門クリニックから70歳以下のパーキンソン病患者を募集する。
   1. 精神疾患、眼球運動を損なう眼科疾患、またはその他の神経疾患を有する被験者を除外する。また, 彼らは認知能力と目の動きに影響を与える知られているように抗コリン作動薬を使用してケースを除外します。.
2. 性別、年齢、教育に合わせた1対1で健全なコントロールを募集する。
3. 本人からインフォームド・コンセントを取得する。
4. 被験者との臨床診断面接を実施し、可能であれば、その親族は、ミニメンタルステート検査(MMSE)13およびモントリオール認知評価(MoCA)14で認知症および認知障害の画面を除外する。研究から認知症の症例を除外するか、またはMMSEまたはMoCAのいずれかの被験者のスコアが<22>
5. スネレンチャートを使用して視力を評価します。視力が20/40未満の場合は、被写体を除外します。
6. 統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)パートII&III¹⁵および修正ホーンとヤール(H&Y)^{ステージング16}を用いて、パーキンソン病の運動重症度とステージングをそれぞれ評価する。また、被験者が服用している現在の薬物に関する情報を取得します。
7. ベックうつ病インベントリII(BDI-II)17によるうつ病気分状態を評価する。

2. 実験的なセットアップ

1. 十分な光源を持つ静かな部屋で実験を行います。
2. パーキンソン病の被験者が最適な運動機能を持つ薬物療法を受けている場合の実験を行う。
3. スクリーンベースのアイトラッカー、コンピュータ、マウス、標準キーボード、あごの休息、認知評価ツール(材料の表)で構成されるセットアップを準備します。
4. 少なくとも300 Hzのサンプリングレートを持つアイトラッカーを使用してください。
5. あごの残り60cmをアイトラッカー画面の前に置きます。

3. 認知評価の流れと視覚検索タスク

1. 中国語カテゴリー言語流暢^テスト18を実施する。1分でできるだけ多くの動物に名前を付けるように被験者に指示します。答えの数と忍耐のエラーを記録します。その後、果物や野菜のカテゴリで同じことを繰り返します。
2. 香港リスト学習試験(HKLLT)19の登録部(トライアル1、2、3)を、あらかじめ定義された16語彙リストを読み上げ、それを覚えるように指示する。その後、単語リストの無料リコールを行い、答えを記録するように被験者に依頼します(トライアル1)。
   1. トライアル 2 とトライアル 3 の手順 3.2 を 2 回繰り返します。
3. HKLLTの登録後10分30分の遅延リコールを待ちます。
4. HKLLTの10分遅れのリコールの前に、ケンブリッジ神経心理テスト自動化バッテリー(CANTAB)20(材料の表)からパターン認識メモリ(PRM)を実行します。
   1. タブレット コンピュータを使用して、画面の中央に 24 の視覚パターンを一度に 1 つずつ表示します。パターンを覚えておくことを主題に指示します。
   2. プレゼンテーションの後、2選択力差別パラダイムで、被験者に認識できるパターンを選択するように指示する。
5. 16語彙リストの無料リコールを行うように被験者に依頼することにより、HKLLTの10分の遅延リコールを実行します。
6. HKLLT の 30 分の遅延リコールの前に、CANTAB²⁰から空間スパン (SSP) を実行します。
   1. タブレット コンピュータを使用して、色が 1 つずつ変化する白いボックスのパターンを可変シーケンスで表示します。
   2. その後、被験者に提示されたのと同じ順序でボックスに触れ、タスクの難易度(ボックスの色の変化)が増加するにつれて、被験者が達成できる空間スパンの長さを記録するように指示します。
7. 16語彙リストの無料リコールを行うように被験者に尋ねることによって、30分の遅延リコールを行います。
   1. HKLLTの認識と差別の一部は、別の事前定義された32語彙リストを読み上げ、そのうちの半分は3.2の元の単語リストからのものです。読み上げられた各語彙が元の単語リストから読み上げられたかどうかを判断するようにサブジェクトに指示します。
8. 10分と30分の遅延リコールの前に、3.4と3.6でタスクを完了した場合、被験者が静かに休息できるようにします。
9. CANTAB²⁰からケンブリッジ(SOC)のストッキングを実行します。
   1. タブレットコンピュータを使用して、3つの垂直ストッキングに保持された3つのボールの2つの平行ディスプレイの20のシナリオを提示し、そのうちのディスプレイ内のボールの配置は、各シナリオで異なります。
   2. 各シナリオで、上のディスプレイに表示されるパターンをコピーするために下部ディスプレイでボールを再配置するために必要な移動の最小数を決定するように被験者に指示します。正解に対する選択肢の平均数を記録します。
10. ストロープ テスト²¹を実行します。
    1. 被写体に3枚のカードを連続して渡します。最初のカードには異なる色で印刷されたドットが含まれ、2番目のカードには異なる色で印刷された中国語の文字が含まれており、最後のカードには異なる色を示す中国語文字が含まれています(例えば、中国語の単語は「青」、「黄色」、「緑」、または「赤」)。名前で表記されていない色で印刷されます(例えば、青いインクで印刷された「赤」という言葉)。
    2. ドット/中国語の文字の印刷色をできるだけ早く読み上げ、各カード(T1、T2、T3)に必要な時間を記録するように被験者に依頼します。
    3. 数式 (T3-T1)/T1 を使用して干渉インデックスを計算します。
11. 認知テストを完了した後、ビジュアル検索タスクに進みます。
    注:HKLLTの登録後、HKLLT全体(3.7)の終わりまで、言語記憶のパフォーマンスに対する干渉の影響を防ぐために、任意の言語認知タスクを実行しないでください。

4. ビジュアル検索タスク

1. 被験者を椅子の上に置き、頭の動きを最小限に抑えるために、額で顎の上にあごを置きます。被写体の目をコンピュータ画面の中心に合わせます。まず、コンピュータ プログラムの[録画の開始]ボタンをクリックします。
2. 校正
   1. キャリブレーションインターフェイスの[スタート]ボタンをクリックして、内蔵のキャリブレーションプログラムでアイトラッカーをキャリブレーションします。
   2. 頭を静かに保ちながら、9つの固定点で画面上を移動する赤い点を見つめる被写体に尋ねます。
   3. キャリブレーションプロットを表示してキャリブレーションの品質を確認します(図1)。誤差ベクトルを表す緑色の線の長さが、キャリブレーションの許容品質のために灰色の円内に収まることを確認します。欠落点がある場合や緑色の線が灰色の円の外側にある場合は、キャリブレーションを再行します。[同意する]をクリックして、ビジュアル検索タスクに進みます。
3. 命令
   1. 主題に口頭で指示を与え、タスクに慣れるための5つの練習ランから始めます。
   2. 各試験の初めに中央固定十字に視線を固定するように被験者に指示する。次に、キーボードのEnterキーを押して試用版を開始すると、コンピュータ画面に 1 つの数字と 79 個のディストラクタ のアルファベットがランダムに散在します (図 2)。
   3. 件名にできるだけ早く番号を表示するように指示し、同時にマウスをクリックし、番号が見つかったとすぐに番号を声に出して表示します。
   4. 指定された番号が正しいかどうかをクロスチェックします。
   5. 5回の練習後に合計40回の試行を行います。
4. ビジュアル検索タスクにおけるトライアル画像のデザイン
   注: PHP で書かれたプログラム コードは、このセクションの補足ファイル 1にあります。
   1. 番号 4、6、7、および 9 を排他的に使用します (補足ファイル 1 - 行 5)。
      注:パイロット^{スタディ11}は、これらの数字がアルファベットから最も容易に区別されていることを示した。
   2. 3 回以上の連続した試行では同じビジュアル象限に入ることができないというルールで、ターゲット番号の位置が試用版から試用版にランダム化されていることを確認します (補足ファイル 1 - 行 48-52)。
   3. "I" や "O" などのあいまいなアルファベットは使用しないでください (補足ファイル 1 - 行 76-78)。
   4. 固定の十字、アルファベット、および数字のサイズを 0.85° の視覚角度 (23 インチのコンピュータ画面で約 0.9 cm に相当) に設定します。
      注:数字とアルファベットは、これらは簡単に認識可能な視覚刺激でありながら、識別のための飼育を必要とするので、使用されます。
   5. 調査者が 4.3.2 で Enterキーを押した後、中央固定十字の表示が試用イメージに切り替わるまでに 1.5 s の時間経過を許可します (補足ファイル 2 - ライン 71; 156-158)。
   6. マウスがクリックされると固定クロスが再び表示されるか、または試用の開始から 10 日が経過した後に、どちらが前の方でも(補足ファイル 2 - 行 72; 162-180)、画面が空白になることを確認します。
   7. タスクが完了したら、各試用版の開始と終了のタイムスタンプを含む .csv ファイルを生成します (補足ファイル 2 – 行 48-59; 199-208)。このファイルは、セクション 5 のデータ分析で使用します。

5. アイトラッキングデータ処理と分析

1. コンピュータ プログラムの[再生]セクションで、ビジュアル検索タスク中の目のサンプルパーセンテージを確認します (図 3)。20% を超える欠落データが観察された場合は、サブジェクトのデータを破棄します。
   注:サンプルパーセンテージは、視覚的な検索タスク中にアイトラッカーによって目が正常に見つかった時間のパーセンテージを示します。
2. 録画の再生ボタンをクリックして、生成された視覚化されたスキャンパスビデオを見てデータの品質を確認します(図4)。被験者のデータが重大な誤りである場合は破棄します (図5)。
3. 被験者が誤ってマウスを誤って早期に押したトライアルを破棄します。
4. プログラムのデータエクスポートセクションで、GazePointX (ADCSpx)とGazePointY (ADCSpx)と対象の対象 (図 6)を選択します。[データのエクスポート]をクリックして各サブジェクトのデータをエクスポートし、.csv ファイルとして保存します。ファイルには、コンピュータ画面上の被写体の目の位置の x 座標と Y 座標が、ピクセル単位で、すべての時点で含まれています。
5. ビジュアルサーチアナライザを使用し、インターフェイス(図7)で、5.4でエクスポートされたデータをアイデータの入力として選択し、4.4.7で生成された.csvファイルをアクションデータの入力として選択します。分類アルゴリズムとしてST DBScanを選択し、[実行]をクリックします。次に、[概要]をクリックして、平均サッカデ振幅と被写体の平均固定期間を含むスプレッドシート ファイルを生成します。
6. ビジュアル検索アナライザの設計
   注:アナライザの設計のためのコーディングは、https://github.com/lab-viso-limited/visual-search-analyzerで見つけることができます。そのプログラムコードは補足ファイル3で見つけることができます。
   1. 4.4.7で生成された .csv ファイルを使用して、検光子をプログラムして、試用版の最初から最後までのデータのみを抽出して分析します (つまり、数値とアルファベットの表示から、マウスがクリックされるまで、または 10 s が経過するまで)、補足ファイル 3 - 行 6-173)。
   2. 点滅の直前と直後に視線点のx座標とy座標を平均して、まばたきによるデータ損失を埋めるようなアナライザをプログラムする(補足ファイル3 - ライン176-260)。
   3. ST-DBSCAN²² (補足ファイル 4のプログラム・コード) に基づいて開発されたアルゴリズムを使用して、生データをサッカデまたは固定に分類できるようにアナライザをプログラムします。

この研究の完全な結果は、23に公開された元の論文で利用可能です。パーキンソン病の被験者(n=67)を募集し、評価を完了した。しかし、5つのケースは、アイトラッカーと互換性のないプログレッシブレンズを着用し、そのデータが破棄されたため、視覚的な検索タスクを完了できませんでした。被験者の平均年齢は58.9歳(SD=7.5歳)で、男女比は1.7:1であった。62人の健康な年齢、性別、教育に一致するコントロールを比較するために募集した。

認知および眼球運動パラメータ
他の以前の研究24と一致して、パーキンソン病群は対照群と比較して複数の認知タスクにおいて低いパフォーマンスを示した(表1)。ビジュアル検索タスクデータの分類に社内アルゴリズムを使用して、固定とサッカデスを識別し、計算と分析のために抽出します。疾患群は対照(17.27°±2.49;p=0.037)と比較して、平均サカディック振幅(16.36°±2.36)が小さいことがわかった。平均固定期間は、群間で有意に異なっていなかった(216.58 ms ± 31.64 対、 211.59 ms ± 24.90; p = 0.331) (表 2)

眼球運動パラメータと認知機能の相関
共変量を調整した後、平均固定期間と言語認識記憶スコアのパフォーマンス(認識と判引スコア)の間に負の相関関係が見出されました。F = 5.843、 t = -2.417、p = 0.017 および F = 12.771、 t = -3.574, p = 0.001), パターン認識メモリ (F = 5.505, t = -2.346, p = 0.021) と果物のカテゴリのカテゴリのカテゴリのカテゴリのカテゴリ言語流暢性テスト (F = 5.647, t = -2.376, p = 0.009) と野菜 (F = 0.009, t. = -3.122、p = 0.002)。(表3)しかし、疾患と対照群との間のこれらの相関には有意な相互作用は見出されず、その相関が疾患群に特異的ではないことを示唆した。視覚固定と相関する認知機能の制御として、一般的に主にコリン作動性ベースで脳の側頭部および頭頂部領域を含むと推測される, これらの神経解剖学的および生化学的に病理学的変化メカニズムは、調査結果を説明するかもしれません。

図 1: アイトラッカーのキャリブレーションプロット。プロットは、キャリブレーションの結果を示します。各緑色の線の長さは、アイトラッカーによって計算された注視点と実際のドット位置の差を示します。すべての緑色の線が灰色の円の中に入り、欠落点がないため、このキャリブレーションの品質は許容されます。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

図 2: ビジュアル検索タスクの試行例。80の刺激項目の非線形配列の表示は、そのうちの79の気晴らしのアルファベットの中で1番目である。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

図 3: 全体的なサンプリングパーセンテージをチェックするインターフェイス。コンピュータ プログラムの [再生] セクションでは、視覚的な検索タスク中にアイ トラッカーによって目が正常に配置された時間の割合を示すサンプルパーセンテージを、各被験者について確認できます。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

図 4: ビジュアル検索タスクから視覚化されたスキャン パスの例。このトライアル中のスキャンパスを視覚化し、赤い直線がサッカディックの目の動きを表し、目の固定のための赤い点を示しました。各ビジュアル固定の終わりの後に、通常のスキャン パスでサッカデが続き、その逆も同様です。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

図 5: ひどく誤って視覚化されたスキャン パスの例。ひどく誤ったスキャンパスのこの例は、互換性のないプログレッシブレンズのペアを着用した被験者から取られる。図 4の通常のスキャン パスとは対照的に、赤い線 (サッケード) はジグザグで実行され、コンピュータ画面から外れます。固定ポイントは、アルファベットまたは数字のどちらにも含じりません。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

図 6: コンピュータ プログラムのデータエクスポート インターフェイス。これは、被写体とキャプチャされたアイトラッキングデータの種類をデータエクスポート用に選択できるインターフェイスを示しています。実験パラダイムでは、x座標とY座標をピクセル単位で、画面上の各時点における目の位置をデータ分析に使用します。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

図 7: ビジュアルサーマのインターフェイス。これは、アイトラッキングデータの社内分析プログラムのインタフェースを示しています。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

表1:独立したサンプルt検定を用いて2つの群間の認知スコアの比較。MMSE, ミニメンタルステート検査;MoCA, モントリオール認知評価;*– p<0.05 a – 修正する選択肢を意味します。b – スコアはZスコアに変換されます。c – 正しいパーセンテージ;d – スパンの長さ。このテーブルは23から再現されています。

表2:独立したサンプルt検定を用いて2つのグループ間のアイトラッキングパラメータの比較。* - p < 0.05。このテーブルは23から変更されています。

表3:一般線形モデルを用いた認知スコアとアイトラッキングパラメータの相関:有意な所見のみ。* - p < 0.05。このテーブルは23から再現されています。

補足ファイル 1:トライアルイメージデザインに関連するコード。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足ファイル 2:ビジュアル検索タスクの実際の実行に関連するコード。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足ファイル 3:ソフトウェアに関連するコード(例えば、アナライザプログラム)。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

補足ファイル 4:目の動きのメトリックを分類するために使用される ST-DBSCAN アルゴリズムに関連するコード。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

著者は何も開示していない。