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方法論記事

アルキノンスを用いた4-ニトロニトロイソベンゼンのシクロ添加による3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドールの直接、レジオ選択的および原子経済的合成

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DOI:

10.3791/60201

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2020年1月21日

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1Dipartimento di Scienza e Alta Tecnologia, Università degli Studi dell'Insubria, 2Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Stephenson Life Sciences Research Center

この記事について

サマリー

3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドールを、一段階の熱手順で共役末端アルキノンと共役末端アルキノンを用いた4-ニトロニトロゾベンゼンのシクロ添加により合成した。ニトロソアレンおよびアルキノンの調製は、対応するアニリンおよびアルキノール上の酸化手順を通じてそれぞれ十分に報告された。

要約

エチニルケトンによるニトロソアレンのアニュル化による3代用インドールの合成のためのレジジオ選択的および原子経済的手順を導入した。反応は、触媒を含まず、優れた再ギオ選択性を有するインドールを達成して行った。2-アロイリンドール産物の痕跡は検出されなかった。4-ニトロニトロイソベンゼンを出発原料として、反応混合物から沈殿させた3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドール生成物を、それ以上の精製技術なしで濾過して単離した。対応するN-ヒドロキシ-3-アリールインドールとは異なり、溶液中で自発的に、脱水ジメ体化産物を与え、N−ヒドロキシ−3-アロイルインドールは安定であり、二量体化化合物は観察されなかった。

概要

芳香族C-ニトロソ化合物1およびアルキノン2は、高い貴重な化合物の調製のための出発材料として連続的かつ深く使用され、研究されている多目的な反応物である。ニトロソアレンは有機合成においてますます成長する役割を果たしています。それらは、多くの異なる目的のために使用される(例えば、ヘテロ・ディールス・アルダー反応3、4、ニトロソ・アルドール反応5、6、ニトロソ-エネ反応7、アゾコンパウンド8、9、10の合成)。ごく最近では、異なるヘテロ環状化合物11、12、13を手に入れる出発原料としても使用された。過去数十年の間に、共役のynonesは、多くの高い貴重な誘導体およびヘテロ環製品14、15、16、17、18の達成における非常に興味深く有用な足場としての役割について調査された。C-ニトロソ芳香族は、ペルオキシモノ硫酸カリウムとして異なる酸化剤を用いた対応する、市販のアニリンの酸化反応によって得ることができる(KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2 SO4)19,Na2WO4/H2O20, Mo(VI)-錯体/H221,23,セレンシデンシデンス24.アルキノンは、種々の酸化剤(MnO2 26およびデスマルタン歯内27としてジョーンズの試薬または軽度の反応剤としても知られているCrO3 25)を用いた対応するアルキノールの酸化によって容易に調製される。アルキノールは、市販のアリールアルデヒドまたはヘテロアライルアルデヒド28と臭化エチニルマグネシウムの直接反応によって達成することができる。

インドールはおそらく最も研究されたヘテロ環状化合物であり、インドール誘導体は、多くの異なる研究分野で広く、様々な用途を有する。薬化学者と材料科学者の両方が、異なる機能と潜在的な活動をカバーする多くのインドールベースの製品を生産しました。インドール化合物は、多くの研究グループによって調査されており、インドールフレームワークを含む天然の製品および合成誘導体の両方が、関連性および特異な特性を示す29、30、31、32である。インドール化合物の過多のうち、3-アロイリンドールは生物学的活性を示す分子の間で関連する役割を有する(図1)。異なるインドール製品は、潜在的な新規薬33になるために医薬品候補の多様なクラスに属しています。合成および天然に存在する3-アロイリンドールは、抗菌性、抗糖尿病、鎮痛薬、抗ウイルス性、抗炎症、抗薬、抗糖尿病および抗癌剤34、35としての役割を果たすることが知られている。「1-ヒドロキシインドール仮説」は、インドールアルカロイド36、37、38、39の生合成および機能化におけるN-ヒドロキシインドールの生物学的役割を支持する興味深く刺激的な仮定として、染色と同僚によって挑発的に導入された。この仮定は、最近、関連する生物学的活性を示す多くのエンドゲンN-ヒドロキシヘテロ環状化合物の観察によって強化され、プロドラッグ40として多くの目的のための興味深い役割を示す。近年では、 新しい活性医薬成分の探索により、天然物および生理活性化合物で異なるN-ヒドロキシインドール断片が検出され、発見されたことを明らかにした(図2):ステファシジンB41およびコプロボリン42は抗腫瘍アルカロイド、チアゾマイシン43(AおよびD)、ノトアミドG44およびノカタシン45、46、47(I,III, III, III,抗生物質は、オパカリンB48は、アシディアン偽形腫オパカム由来の天然アルカロイドであり、ビルンビンAおよびBは、ロイココプリヌスビルンビンイイ49由来の2つの顔料である。LDH-A(乳酸デヒドロゲナーゼ-A)の新しく効率的なN-ヒドロキシインドール系阻害剤および細胞内の乳酸変換へのグルコースを減少させる能力は、50、51、52、53、54、55、56を開発した。他の研究者は、生物学的活性を示さなかったインドール化合物が、N−ヒドロキシ基57の挿入後に有用なプロ薬物となったことを繰り返した。

議論のモチーフは、N-ヒドロキシインドールの安定性であり、これらの化合物のいくつかは、新しい化合物のクラスの形成につながるデヒドロジマー化反応を容易に与え、その後、カブタネス58、59、60、61、新しいC-C結合および2つの新しいC-O結合の形成によって改名した。安定なN-ヒドロキシインドールの重要性のために、このような化合物の容易な調製のための異なる合成アプローチの研究は、基本的なトピックになります。我々の一部による以前の研究では、カドガン・スンドベルク型反応による分子内細胞化が、ニトロスチレンとニトロスティルベンを出発原料として用いて報告された62.過去数十年間で、インドール、N-ヒドロキシおよびN-アルコキシインドールを主要製品として分子間的な方法で異なるアルキンを持つニトロとニトロソアレンの間に新しいサイクロアシンを開発しました(図3)。

初めに、芳香族および脂肪族アルキン63、64、65、66、67を用いて、反応は、カルキン(10または12倍)の大過剰で行われ、時にはアルバタンの形成を避けるためにアルキル条件下で行った。3-置換インドール産物は、適度〜良好な収率でレジオ選択的に達成された。電子不良アルキンを用いて、特権基質として4-エチニルピリミジン誘導体のように、1/1ニトロソアレン/アルキンモル比68を用いて、このワンポット合成プロトコルの反応を行うことができた。このプロトコルにより、キナーゼ阻害剤の興味深いクラスを子午線として、アプリジウム子午線69から単離した海洋アルカロイドを、浸入手順を経て子午線に対する異なるアプローチを示す調製した(図4)68。メリジアニンは、一般に、これまでに、あらかじめ形成されたインドール反応物から始まる合成ツールで製造された。私たちの知る限りでは、わずか数の方法論は、化入化手順68、70を介して子午線またはメリジアニン誘導体の全合成を報告した。

電子不良アルキンの使用に関するより最近の開発では、化入れ手順の基質として末端アルキノンの採用を試験する価値があり、これにより3-アロイル-N-ヒドロキシインドール産物71、72を手に入れる分子間合成技術を開示することにつながった。子午線の調製のために研究したプロセスと同様に、末端アライラルキノン化合物を用いて1/1 Ar-N=O/Ar-(C=O)-Chモル比を用いた(図5)。特権的な出発物質としてアルキノンを用いて、一般的なインドール合成は、広い基質調査を探索し、ニトロソアレンと芳香族イノンの両方で置換基の性質を変化させる異なる反応物で行われた。C-ニトロロマチ性化合物の電子引き出し基は、反応時間と生成物の両方の改善を観察するに至りました。これらの化合物の安定したライブラリーを容易に利用できる興味深い合成アプローチは非常に有用であり、予備研究の後、アルキノンと4-ニトロニトロソベンゼンとの間のこのストイチオメトリック反応を用いて合成プロトコルを最適化し、安定した3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドールを手に入れた。基本的に、N-ヒドロキシインドールへのこの容易なアクセスは、ニトロソアレンとアルキノンの間のシクロ付加反応が非常に原子経済的なプロセスであるとして、私たちを証拠に導いた。

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プロトコル

1. ジョーンズ試薬の予備準備

  1. 磁気攪拌バーを含む500mLビーカーにスパチュラを使用して、三酸化クロム25g(0.25モル)を加えます。
  2. 75 mLの水を加え、溶液を磁気攪拌下に保ちます。
  3. 氷水浴でゆっくりと25mLの濃硫酸を加え、慎重に攪拌・冷却します。
    注:これで、ソリューションは準備ができて、安定しており、多くの酸化手順に使用できます。この手順で調製した溶液の濃度は2.5Mである。

2. 1-フェニル-2-プロペン-1-オンの合成

  1. 磁気攪拌バーを含むオープンエアの丸底フラスコにアセトンを75mL加えます。
  2. ガラスパスツールピペットを介して1-フェニル-2-プロピネ-1-オールの2.0 g(15.13ミリモル)を追加します。
  3. 反応混合物を0°Cに保ち、磁気攪拌下に置きます。
  4. 永続的なオレンジ色の存在になるまで、ジョーンズ試薬の溶液をドロップワイズ追加します。
  5. Cr(VI)反応物の過剰が緑色の点まで消費されるまで、2-プロパノールをドロップワイズで追加します。
  6. 珪藻土のパッドを通して溶液をフィルタリングします。
  7. 油を得る回転式蒸発によって洗浄を濃縮する。
  8. CH2Cl2の油を100mLに溶解し、セパレータ漏斗に入れます。
  9. この有機相をNaHCO3(2 x 125 mL)の飽和溶液で洗浄します。
  10. 有機層を塩水(125mL)で洗浄します。
  11. 無水Na2SO4の上に有機溶液を乾燥させ、それを濾過する。
  12. 黄色固体(定量収率)として1-フェニル-2-プロピアン-1-1-1の1.77gを得る溶液を蒸発させる。
  13. 固体を真空中で乾燥させたままにしておきます。
  14. 1H-NMR による分析と特徴付け。

3. 4-ニトロニトロソベンゼンの調製

  1. ペルオキシモノ硫酸カリウム16gを加える(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)(26mmol)をビーカーにヘラを用いて、磁気攪拌バーを含む空気に開放する。
  2. 150 mLの水を加え、磁気攪拌下で溶液を0°Cに保ちます。
  3. へらを使って4-ニトロアニリン(26モル)の3.6gを加えます。
  4. 室温で懸濁液をかき混ぜます。
  5. 4-ニトロアニリン(Rf4-ニトロアニリン=0.44、Rf4-ニトロニトロソベンゼン=0.77;)の完全な変換までTLCによる反応を確認してください。CH2Cl2を溶出剤として)。
  6. 48時間後にブフナー上の粗反応混合物をろ過する。
  7. ソリッドをワンネックの丸い底フラスコに入れます。
  8. メタノール(50mL)で固体を再結晶する。
  9. メタノールの沸点までヒートガンを使用して懸濁液を温め、すぐにホットサスペンションをろ過します。
  10. 固体を廃棄し、最終的に別の再結晶のためにそれを再利用します。
  11. 溶液が室温に達したときにエルレンマイヤーフラスコに形成された第2の沈殿物をろ過します。
  12. 固体をブーフナー漏斗の真空で乾燥させたままにしておきます。
  13. 1H-NMRにより固体を特徴付け。

4. 3-ベンゾイル-1-ヒドロキシ-5-ニトロインドールの合成

  1. すべてのオーブン乾燥ガラス製品(磁気攪拌バー、ストップコック、冷媒と真空/窒素システムに接続するためのジョイントを含む250 mLの2首の丸い底のフラスコ)を接続し、30分間真空下に置きます。
  2. 室温で、真空/窒素のいくつかのサイクルの後、窒素ですべてのガラス製品を洗い流し、不活性雰囲気の下に残します。
  3. 不活性雰囲気下で4-ニトロニトロソベンゼンの1.52g(10mmol)を加えます。
  4. 1-フェニル-2-プロピネ-1-1-1-1-1の1.30 g(10ミリモル)を加えます。
  5. シリンジを介して80mLのトルエンを加え、80°Cで磁気攪拌下で反応混合物を保ちます。
  6. 数分後、反応物の完全な可溶化を確認します。
  7. 80°Cで約30~40分後にオレンジ沈殿物の形成を確認します。
  8. オレンジ色の固体(約2.5時間)の完全な沈殿後、加熱をオフにし、室温に達するために反応を残します。
  9. 混合物を濾過し、ブーフナー漏斗上のオレンジ色の固体として3-ベンゾイル-1-ヒドロキシ-5-ニトロインドールを収集します。
  10. 乾燥するために真空下に置いてください。
  11. 1H-および13C-NMR、FT-IR、および HRMS によって固体製品を分析し、特徴付けします。

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結果

図6に報告されたペルオキシモノ硫酸カリウムとの反応により4-ニトロアニリン1の酸化により4-ニトロニアニリン2の調製が達成された。生成物2は、MeOHで再結晶後の収率64%(2回)で得られ、4,4'-ビスニトロ-アゾキシベンゼン6の3-5%汚染を有した。生成物2の構造を1H-NMRで確認した(図7)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H)

1-フェニル-2-プロピネ-1-1-1-1-1-1の調製は、図8に報告されているよ...

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ディスカッション

ニトロソアレンとアルキノンの間のインドール合成のための反応は、非常に高い汎用性と強く、広いアプリケーションを示しています。以前のレポートでは、異なるC-ニトロソ芳香族および置換末端アリールルキノンまたはヘテロイラルキノン72で動作する合成プロトコルを一般化することができました。この手順は、深い基質調査と高い官能基耐性を示し、電子引き出し基と電子供与基の両方がニトロソアレンとアルキノンの両方に存在していた。

1-フェニル-2-プロピアン-1-オンを用いた4-ニトロニトロソベンゼンのシクロ添加によるインドロール化のための単一の手順をここで代表的な反応として報告した。部分的な調査の後、トルエンは、最良の溶媒として発見された。我々のプロトコルを実施し、反応混合物から沈殿した3−ベンゾイル-1−ヒドロキシ-5-ニトロインドール5。インドール生成物は、それ以上の精製なしに濾過によって単離された固体中に見つかった唯一の化合物であった。母液の分析により、未反応アルキノン

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開示事項

著者たちは何も開示する必要はない。

謝辞

エンリカ・アルベルティ博士とマルタ・ブラッカ博士は、NMRスペクトルの収集と登録を認めされています。フランチェスコ・ティビレッティ博士とガブリエラ・イエローニモ博士の有益な議論と実験的支援に感謝します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
4-ニトロアニリンTCIの化学薬品N0119
アセトンTCIの化学薬品A0054
1-フェニル-2-プロピン-1-olTCIの薬品P0220
Celite 535Fluorochem44931
ジクロロメタンTCIの薬品D3478
炭酸水素ナトリウムΣ AldrichS5761
ナトリウムΣアルドリッチ746398
水硫酸ナトリウムシグマアルドリッチ239313
オキソンTCIケミカルズO0310
ノールTCIケミカルズM0628
エンTCIケミカルズT0260
酸化クロムシグマアルドリッチ236470
クロロメタン無水TCIの化学薬品D3478
のヘキサン無水TCIの化学薬品H1197
塩化無メタトル三ジ

参考文献

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