方法論記事

精神病の有無にかかわらず大麻使用者の脳形態:パイロットMRI研究

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DOI:

10.3791/60881

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2020年8月18日

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1Department of Pathophysiology and Transplantation, University of Milan, 2Department of Neurosciences and Mental Health, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 3MoMiLab Research Unit, IMT School for Advanced Studies Lucca, 4Neuroradiology Unit, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

これは、大麻誘発精神病患者と非精神病性慢性大麻ユーザーとの間の灰色物質の体積差を調査することを目的とした3T磁気共鳴画像研究である。

要約

大麻は、世界中で最も一般的に使用される違法薬物であり、その消費は、それ以外の健康な被験者の精神症状を誘発し、以前の精神病リスクを有する患者のフロリダ精神病の画像をマスク解除することができます。これまでの研究では、慢性的かつ長期的な大麻暴露は、カンナビノイド受容体を豊富に含む脳領域に重大な悪影響を及ぼす可能性があることを示唆している。しかし、大麻依存によって決定された脳の変化が臨床的に有意な表現型につながるのか、それとも虐待者の生命のある時点で精神病の流行につながるのかは不明である。本研究の目的は、精神状態のない大麻誘発性精神病(CIP)と非精神病性大麻使用者(NPCU)の間の形態学的脳の違いを調査し、脳の欠陥を選択的な社会人口統計学的、臨床的および心理社会的変数と相関させることであった。

10人のCIP患者および12のNPCUの3T磁気共鳴画像法(MRI)スキャンを獲得した。薬物の種類、頻度、および持続時間、ならびに社会人口統計学的、臨床的および心理社会的依存性のパラメータを測定した。CIP患者は、精神病のない慢性大麻使用者と比較して、右前頭回、右前心、右上側頭回、両側、右前頭回、右内側後頭回、右内側後頭回、左海馬において広範な灰色物質(GM)減少を有していた。最後に、CIP患者では、結果は、短い精神評価尺度(BPRS)、BPRS活性、および選択的なGM量の領域間に負の相関関係を示した。全体として、この結果は、大麻誘発精神病がNPCUに存在しない選択的脳低下によって特徴付けられることを示唆している。したがって、神経イメージング研究は、大麻ユーザーの精神病を発症するリスクに関連する推定バイオマーカーを同定するための潜在的な根拠を提供するかもしれない。

概要

欧州薬物中毒監視センターによると、欧州連合(EU)の成人(15~64歳)の約9,600万人(または29%)が、生涯に違法薬物、特に大麻を試したと推定されています。一般人口の中で最も若く、最も脆弱な部分を考えると、昨年の若年成人(15〜34歳)の推定16%が大麻を使用し、男性と女性の比率は約2:11でした。重要なことに、大麻の使用は、気分の変化、不安の増加、思考の歪曲、思考と問題解決の困難、学習と記憶の継続的な問題、遅い反応時間、制御の喪失など、健康な被験者の精神症状の発症につながるようです2.しかし、このような徴候や症状は、通常は一過性であり、それや治療の必要性それ過ちの精神状態を概説していない。しかし、大麻は、テトラヒドロカンナビノール(THC)と名付けられたその主要な精神活性成分を通じて、疑わしさを含む陽性精神病症状を誘発することもできる。 妄想妄想、思考過程の障害、知覚変化3、ならびに鈍い影響、無関心、アボリ、自発性の欠如、関心の欠如、受動性、認知障害(記憶、執行機能、抽象的能力、意思決定、注意)など、統合失調症で観察されるものと同様の否定的な症状3。したがって、現時点では、大麻消費が健康な被験者の一過性の精神症状を誘発し、以前の精神病リスク3を有する患者においてフロリダ精神病の画像をマスク解除することができるという証拠がある。しかし、この関係が因果関係であるか、純粋に相関的であるかは、依然として議論の余地があり、議論されている。確かに、重い大麻消費と精神病のリスク5との関係を示唆する疫学的研究にもかかわらず、大麻使用の世界的な増加率は精神病4の増加発生率を伴わない。このパラドックスは、大麻乱用者間の特定の交交点の違い、使用の早期発症、高効力大麻の毎日の仮定、および最大の精神病リスクを運ぶ合成カンナビノイドの消費によって説明することができます3.さらに、特定のカテコール-O-メチルトランスレシナーゼ(COMT)多型の存在などのいくつかの遺伝的要因はまた、少数のユーザーの割合で大麻暴露後に精神病症状を発症する増強された脆弱性を与えるかもしれない6。

この点に関して、ヒトの神経イメージング研究は、大麻が精神病症状につながる可能性のある潜在的な神経メカニズムを調査しようとしました7, 前臨床試験は、以前にTHCがカンナビノイド1型受容体(CB1R)に富む脳領域内で活性であることを示したので, 扁桃体, 線条体, 前頭前野 (PFC)8.実際、健康な大麻使用者への実験的THC投与は、学習タスク中に腹腔内活性化を減衰させ、同時に精神病症状9を誘発するとともに、注意性線の処理中に前頭前線の活性化を変える事が示されている。構造磁気共鳴画像法(MRI)研究に関しては、 一部の著者は、前頭前野11、12、13、海馬14、15、扁桃体16、およびプタメン17の有意な灰色物質(GM)体積減少を非ユーザーと比較して検出したが、他の著者は、これら2つのグループ間の有意な脳の違いを報告しなかったが、他の人は、メディアの中で、時間的、内のこれらの2つのグループ間の有意な脳の違いを報告しなかったが、海馬,後帯状帯状,低大麻使用の青年の小脳

さらに、精神病症状を持つ大麻ユーザーと精神状態のない大麻ユーザーとの間に特定の脳の違いがあるかどうかを探る研究はほとんどありませんでした。ある機能的MRI研究は、THC摂取後に精神病症状を経験した健康な被験者とを比較し、右中頭回におけるゴー/ノーゴータスク中の活動の増加と、海馬およびフシフォームジャイリの両方での活動の減少を報告した。対照的に、エプスタインとクムラは、大麻使用障害を有する精神病および非精神病の青年の両方が同様の脳の変化を共有することを発見した。具体的には、左前頭回、右パース三角柱、左パーオペルキュラリス、左右の上層部のジリ、左右の下側頭頂皮質および左側頭側頭回との間引きを、両群24に減衰した側頭回を検出した。以前の研究では、同じ著者は、早期発症統合失調症(EOS+)と(EOS-)大麻使用障害(CUD)、CUDのみと健康なコントロールを 有する青年と青年を比較した。興味深いことに、彼らは健康なコントロールと比較して、EOS群とCUD群の両方で左の優れた頭頂領域の小さな灰色物質量を検出した。しかし、彼らは他のグループと比較してEOS+を持つ青年における付加的な体積変化を見つけなかった。最後に、より最近のより大きな研究は、生涯大麻の消費から青年のサンプルで精神病の生活経験に有意な総効果を発見しました。興味深いことに、著者らは精神病と生活の経験と右海馬/海馬26の無数の範囲内での縮小された拡大との間の関連を発見した。

したがって、これらの研究は、すべての一致性ではないが、大麻誘発精神病が純粋な精神病性障害で検出されたものと同様に、神経生物学的欠損によって特徴付けられる可能性があることを示唆している。しかし、大麻依存によって決定され、神経イメージング調査によって強調された脳の変化が、臨床的に重要な表現型につながるのか、それとも虐待者の生命のある時点で精神病の流行につながるのかは不明である。この点で、精神科症状のない大麻ユーザーと比較して、精神病性大麻ユーザーの脳形態の調査は、大麻誘発精神病の神経生物学的基盤を理解するために最も重要である可能性がある。しかし、私たちの知る限りでは、これまでのところ、精神病理学、依存の頻度と持続期間、生活の質、性格特性、出産合併症および小児虐待などの脳構造形態および臨床パラメータの観点から、大麻誘発精神病被験者と健康な大麻ユーザーを比較した研究はない。この文脈において、本研究の目的は、物質誘発性精神病(CIP)と非精神病性大麻使用者(NPCU)を有する慢性大麻使用者間の形態学的脳の相違を調査し、脳の欠陥を選択的な社会人口統計学的、臨床的および心理社会的変数と相関させることを目的としている。我々は、CIP患者がNPCUと比較してGM量の有意な減少ならびにGM量と社会人口統計学的、臨床的および心理社会的尺度間の可能な相関関係を示すと仮定した。

プロトコル

この研究のために10人のCIP患者および12のNPCUが募集された。すべての患者は、イタリアのミラノの大学ポリシティー病院の精神科内向きに募集されたのに対し、大麻ユーザーはミラノの集水域に登録されました。すべての患者は安定した薬理学的治療を受けた。左利きまたは右利きの参加者が含まれていました。すべての参加者は、習慣的な大麻消費を有し、薬物の種類、頻度および持続時間、ならびに依存の社会人口統計学的、臨床的および心理社会的パラメータを測定した。この研究は地元の倫理委員会によって承認された。

1. 参加者

  1. 次の包含基準を使用してください: 患者: 年齢 18-45 歳, 大麻誘発精神病性障害の DSM-IV 診断, 研究時と過去 6 か月での重い大麻の消費量.NPCUの場合:18-45歳、DSM-IV診断なし、研究時および過去6ヶ月間の重い大麻消費。
  2. 精神遅滞の診断、現在の主要な医学的または神経学的疾患、意識喪失による外傷性頭部外傷の既往歴、アルコール乱用、または軸II障害および妊娠を含む他の軸Iの診断を使用する。精神病の症状は、大麻使用の発症に先行せず、急性退学または重度の中毒の停止後にかなりの期間持続しないことを確認する。再発非物質関連エピソードの履歴がないことを確認します。
  3. インフォームド・コンセントを得るためには、参加者に同意書を読んでください。参加者と調査官の両方に同意書に重複して署名してもらいます。レコードの同意書を保存します。
  4. CIP患者の診断を評価するには、精神障害の診断および統計マニュアルの診断のための構造化臨床インタビュー(SCID-I)を使用して、第4版、テキスト改訂(DSM-IV-TR)27。
  5. 依存の頻度と持続時間を確立するには、子供と青年のSCICA28のための半構造化臨床インタビューのマニュアルを使用してください。

2. 臨床・心理社会的評価

注:いくつかの臨床および心理社会的尺度がすべての参加者に投与された。

  1. 精神症状を評価するには、短い精神評価尺度(BPRS)29、若マニア評価尺度(YMRS)30、モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度(MADRS)31、ハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)32、ハミルトン不安評価尺度(HAM-A)33を使用します。
  2. 産後または分娩直後に外傷や感染の存在を調べるには、マレー・ルイス産科合併症尺度(MLOCS)34.
  3. 無視や虐待の経験を評価するには、ケアと虐待の子供時代の経験アンケート(CECA-Q)35を使用してください。
  4. 社会経済状況(SES)を推定するには、マッカーサーの社会経済状況尺度を使用してください 36.
  5. 近隣スケール(NS)37 を使用して、近隣の満足度(NS-A)、安心感(NS-B)、劣化レベル(NS-C)、同胞側の有害状況への介入意欲(NS-D)、および物質の受け入れの程度(NS-E)の観点から、近隣の特定の特性を評価します。
  6. 性格特性38、39を探索するための気質と文字インベントリ(TCI-125)を採用する。
  7. 生活の質とグローバル機能を評価するには、マンチェスター・ショート・アセスメント・オブ・ライフ(MANSA)40と生活の質指数(QL-index)41とグローバル機能評価(GAF)27スケールをそれぞれ使用します。
    注: すべての社会人口統計データと臨床データを 表 1にまとめます。

3. 磁気共鳴画像

  1. 3テスラMRIスキャナのベッドに、参加者を上の位置に挿入します。
  2. 無線周波数(RF)コイルを参加者の頭の上に置きます。
  3. 耳栓とヘッドホンを用意して、バックグラウンドノイズを遮断します。
  4. ヘッドを固定するためにフォームパッドを取り付けます。
  5. 被験者にじっとしているように指示する。
  6. コントロール・ルームのワークステーションから MRI セッションを実行します。
    1. 3面のグラデーションエコースキャンを実行して位置合わせと局在化を行い、shim手順を実行して均質で一定の磁場を生成します。
    2. MRI のエコー平面イメージング プロトコルを開始します。高解像度T1重み付き3次元脳スキャンの取得のための取得パラメータは、画像処理プログラムで既に設定されており、変更すべきではありません。パラメータは、繰り返し時間[TR]=9.8、エコー時間[TE]= 4.6 ms、平面ボクセルサイズ=0.9375×0.9375、行列=256×256、フリップ角度=8°です。
  7. MR スキャナールームから参加者を削除します。MR データをディスクに転送し、セッションを閉じます。
    注:脳の大部分を包含する小脳の下の側面から優れた伸びる185の連続した1mm矢状スライスは、矢状ローカライザースキャンから選択された。

4. 前処理の手順

注: MATLAB で実装された統計パラメトリック マッピング(SPM12)を使用して、ボクセルベースのモープホトリー分析を実行する必要があります。

  1. グループ分析を実行する前に 、Script_pre処理 スクリプト ファイルに示されている次の処理前の手順を実行します。
    1. セグメンテーション: 構造画像を処理して、白質組織、灰色物質組織、脳脊髄液を区別して分離します。この分離は、元の画像内の特定の組織のボクセル分布を識別するモデルクラスター分析と組み合わせた組織分布の一般的な知識から詳しく説明された確率マップの組み合わせのおかげで得られる。 セグメント.mat バッチ ファイルを実行します。
    2. DARTEL(指数式リー代数によるディフェオモルフィック解剖学的登録)ツール:すべての参加者のGMおよび白質画像を登録するための非線形変形を決定する。 create_template.mat バッチ ファイルを実行します。
    3. 正規化: 空間的正規化フェーズ中に、MRI画像を解剖学的標準テンプレートに適合させます。これは、すべての被験者が構造の大きさや形態学的な違いなど、脳の形態や組織にほとんど違いがないためです。 normalize_to_MNI.mat バッチ ファイルを実行します。
    4. 空間スムージング:モーション補正後、最大ガウスカーネルの半分で6mmの等方性ガウスカーネルを実行し、信号対雑音比を増加させ、解剖構造の微妙な変動を考慮します。 normalize_to_MNI.mat バッチ ファイルを実行します。
    5. SPM12を使用して頭蓋内容積(ICV)の総量を抽出:GM、白質、およびCSFクラス画像の密度値を加算し、ボクセルボリュームを掛けることによって得ることができる。
      注意:前処理が完了したら、データを詳しく説明することができます。
      注: この調査で使用する前処理手順と使用する SPM コマンドの詳細な説明を記載した SPM マニュアル (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/doc/spm12_manual.pdf) を参照してください。また、この研究に使用される正確な前処理手順を使用して、補足資料に含まれるスクリプトとMatlabバッチを参照してください。

5. 統計分析

  1. カイ二乗検定(カテゴリ変数)と2つのサンプルt検定(量的変数)を実行して、人口統計学的、臨床的および心理社会的尺度に関する2つのグループ間の違いを調べます。
  2. CIP患者とNPCUの間でGMボリュームを比較するために、一般線形モデル(GLM)設計のコンテキストで、一方向分散分析(ANOVA)を実行します。性別と年齢は、すべての分析で制御変数として使用されました。 一方向の ANOVA バッチ ファイルを実行します。
  3. CIPグループに対してのみ全脳回帰分析を行い、本研究で採用されたすべての臨床および心理社会的尺度のスコアがGM量の変化と有意に相関しているかどうかを調べる。脳マスクを使用しないでくださいが、すべてのボクセルを考慮してください。対象の臨床スケールで 回帰分析 バッチ ファイルを実行します。
  4. 超閾値クラスターのピーク最大の定位座標を MNI 空間配列 (www.mni.mcgill.ca) からタラーラッハおよびトゥルヌー42の座標に変換します。
    注:すべての神経解剖学的分析では、被験者間の体積差は、頭蓋内容積(ICV)全体に対する比例スケーリングによって考慮された。
    1. ANOVA では、有意性しきい値を p < 0.001 に設定し、最小クラスター サイズは k=30 ですが、重回帰分析では 0.05 ピークファミリーワイズ誤差 (pFWE) < p が有意であると見なされ、最小クラスター サイズ k=10 が採用されました。前者の閾値は、この研究で採用されたサンプルサイズが小さいため考慮されたため、この分析から出てきた結果を予備的なものとして考慮する必要があります。p値は複数比較のために修正されるため、後者のしきい値はより厳しい。
      注: 後処理手順(http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm8/VBM8-Manual.pdf)の詳細については、VBM8マニュアルを参照してください。また、補足資料に含まれる「一方向ANOVA」と「回帰分析」というMatlabバッチを、この研究に使用した正確なモデルで参照してください。この研究の探索的性質上、正式なサンプルサイズ計算はほとんど価値がなかったので、それは実行されませんでした。

結果

社会人口統計学、臨床および心理社会的結果
性別(χ2 =0.6、p=0.4)、年齢(t=-0.21;p=0.83)、依存性の発症年齢(t=-0.79;p=0.44)、教育レベル(t=1.21;p=0.24)の点で違いはありませんでした。しかし、CIP患者がNPCUと比較して高いスコアを示したTCIの1つの気質次元(害回避、t=3.71;p=0.001)と1文字次元(自己超越、t=2.94;p=0.008)で2つのグループ間のいくつかの違いが観察された。最後に、NPCUはまた、近隣スケール(NS-E)(t=-3.55)の1つのサブ次元でCIP患者と比較して高いスコアを示しました。 p=0.002)、SES合計(t=-2.13;p=0.046)、生活の質指数(t=-8.1;p=0.0001)、GAF(t=-4.71;p=0.0001)、TCI(自己指向、およびTCIの1文字次元、 t=-3.97;p=0.001)。

具体的には、CIPの場合、大麻依存の頻度は9人の被験者(90%)について毎日、1人の被験者(10%)で週に数回であった。代わりに、NPCU群における大麻依存の頻度は、7人の被験者(60%)、週に数回4人の被験者(30%)、1人の被験者(10%)で月に複数回であった。依存の平均年齢は、CIP患者では18歳、NPCUグループでは16歳であった。すべての参加者は大麻を服用していましたが、一部のCIP患者(N=6)とNPCU(N=3)は、コカイン、LSD、ヘロイン/メタドソンを含む他の薬物の以前の使用も報告しましたが、大麻よりも頻度が低い。大麻の使用頻度は、2つのグループ間で異なっていませんでした (χ2=1.69, p=0.42).さらに、コカインの種類と頻度に統計的な違いは観察されなかった(コカイン:χ2=0.06、p=0.79、χ2=4.1、p=0.39;ヘロイン/メタドネ:χ2=1.2、p=0.26、およびχ2=1.2;LSD: χ2=0.01、p=0.89、および χ2=2.0,p=0.36)。サンプル中の多消費の存在は、所見の一般化に悪影響を及ぼす可能性があることを認識していますが、他の薬物の使用が大麻使用と比較して非常に限られていたことを強調することが重要です。確かに、大麻の使用とは対照的に、他の薬物の消費は生涯であり、研究の期間中は起こらなかった。それにもかかわらず、我々の結果は慎重に取られ、より均質なサンプルで複製する必要があります。

VBM の結果
VBM分析は、CIP患者が右上前頭回((ブロドマン領域[BA]10)、右前心(BA 4)、右上側側頭回(BA 22)、両側でインスラのNPCUと比較して広範なGM減少を有することを示した (BA13)、右前駆体(BA7)、右内側後頭回(BA 19)、右フシフォーム回(BA 37)および左海馬(p<0.001は修正されていない。 表 2 および 図 1)。CIP患者と比較してNPCUではGMの違いは認められなかった。

GM領域と臨床尺度の相関
CIP患者では、BPRS、BPRS-活性、および左上側側皮質内の選択的GM量(BA 38、x=-40 y=17 z=-35、z=5.9、クラスターサイズ=19)と左小脳(x=-12 y=36 z=20、z=6.18、クラスターサイズ=18)のドメイン間に負の相関関係を示した。さらに、同じスケールが両側のクネウスと正の相関を持っていた(BA 18;左:x=-9 y=-90 z=9、z=7.0、 クラスターサイズ=24;右:x=15 y=-85 z=24、z=7.3、クラスターサイズ=13)、左下頭回(BA 17;x=-9 y=-88 z=6、z=7.4、クラスターサイズ=34)、右下頭頂子葉(BA 40; x=5-38 z=6.7,クラスターサイズ=33),右上優位前頭前野(BA 9;x=3 y=51 z=29,z=6.2,クラスターサイズ=23)(すべてp<0.05 pFWE修正)。他のいずれの臨床尺度にも有意な相関は認められなかった。

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図1:物質誘発精神病(CIP)患者と非精神病性大麻使用者(p<0.001、未修正、k=30)の間に有意なGM差のある領域は、 ここをクリックしてこの図のより大きなバージョンを表示してください。

CIP患者非精神病の大麻ユーザー統計学p値
n=10n=12
年齢、平均(SD)27 (9.21)26 (0.89)t= -0.213p=0.833
セックス, 男性/女性8/211/1χ2=0.630p=0.427
大麻使用の発症の年齢、平均(SD)18 (9.69)16 (1.83)t= -0.786p=0.441
タイプ (N);他の薬物使用の頻度大麻(N=10);日単位 (N= 9) を週に複数回 (N=1)大麻(N=12);日単位 (N=7) を週に複数回 (N= 4) 、月に複数回 (N=1)周波数: χ2=1.69、p=0.42
コカイン(N=4);週に複数回(N=2)、月に複数回(N=2)。コカイン(N=3);週に複数回(N=1)、1か月に複数回(N=1)、月1回未満(N=1)。タイプ: χ2=0.06タイプ: p=0.79
周波数: χ2=4.1周波数: p=0.39
ヘロイン/メタフォン(N=1);週に複数回。ヘロイン/メタフォンのユーザーはいません。タイプ: χ2=1.2タイプ: p=0.26
周波数: χ2=1.2周波数: p=0.26
LSD (N=1);月に1回未満。LSD (N=1);月に複数回。タイプ: χ2=0.01タイプ: p=0.89
周波数: χ2=2.0周波数: p=0.36
発症年齢、平均(SD)25 (8.46)---
BPRS TOT、平均(SD)43 (9)20 (3)t=8.860p=0.0001
不安 - うつ病10 (5)6 (2)t=2.629p=0.016
アレルギア8 (3)4 (1)t=3.284p=0.004
思考障害12 (3)4 (0)t=9.754p=0.0001
活動6 (2)3 (0)t=4.557p=0.0001
敵意 - 疑わしさ8 (4)3 (0)t=4.053p=0.001
ハム-D、平均(SD)11 (6.42)4 (4.96)t=3.258p=0.004
ハムA、平均(SD)11 (6.62)3 (3.93)t=3.487p=0.002
マダーズ、平均(SD)14 (7.76)6 (6.35)t=2.635p=0.016
YMRS、平均(SD)13 (7.92)0 (1.44)t=5.378p=0.0001
CECA-Q、平均(SD)
セカ-QMA13 (5.20)13 (3.89)t=-0.069p=0.946
セカ-QMN19 (5.83)19 (4.64)t=-0.284p=0.779
セカ-QPA14 (6.44)14 (5.56)t=-0.130p=0.990
セカ-QPN24 (11.69)24 (7.12)t=0.070p=0.945
近隣スケール*、平均(SD)
NS- A9 (1.78)8 (2.23)t=0.782p=0.443
NS- B6 (2.50)7 (1.56)t=-1.070p=0.298
NS- C9 (5.87)10 (7.66)t=-0.265p=0.794
NS-D6 (2.31)5 (1.53)t=1.378p=0.183
NS-E3 (1.35)4 (0.29)t=-3.546p=0.002
SES** 合計、平均 (SD)33.6 (12.60)45.3 (13.05)t=-2.132p=0.046
勉強11.3 (4.22)15.3 (5.93)t=-1.800p=0.087
職業22.3 (10.39)30.0 (8.79)t=-1.885p=0.074
QL - インデックス、平均 (SD)6 (1.65)10 (0.62)t=-8.098p=0.0001
GAF、平均(SD)58 (15.21)83 (9.68)t=-4.715p=0.0001
マンサ、平均(SD)54 (14.16)61 (6.01)t=-1.250p=0.226
TCI、平均(SD)
TCI の数59.92 (10.75)55.95 (12.86)t=0.173p=0.864
TCIハ55.67 (7.71)45.61 (5.68)t=3.708p=0.001
TCI ロード48.67 (10.41)50.49 (9.02)t=-0.668p=0.512
TCI P49.82 (11.49)39.32 (8.83)t=2.033p=0.056
TCI Sd28.64 (11.85)49.89 (7.42)t=-3.969p=0.001
TCI株式会社42.15 (12.21)49.07 (5.60)t=-1.430p=0.168
TCI セント65.56 (12.34)50.82 (8.16)t=2.940p=0.008

表1:サンプル全体の社会人口統計学的、臨床および心理社会的変数。 BPRS (簡単な精神評価尺度);CECA-Q(ケアと虐待の子供の経験アンケート);CIP (大麻誘発精神病);GAF(機能のグローバル評価);HAM-A (ハミルトン不安評価スケール);MADRS (モンゴメリー-アスバーグうつ病評価スケール);HAM-D (ハミルトンうつ病評価尺度);マンサ(マンチェスター・ショート・アセスメント・オブ・ライフ);NS-A(近隣の満足)NS-B(安全感)NS-C(近隣の礼儀正しさ);NS-D(集合的有効性);NS-E(大麻の受け入れ);SD (標準偏差);SES(社会経済的地位);QL-インデックス(生活の質指数););TCI(気質とキャラクターインベントリ);TCI Ns (ノベルティシーク);TCIハ(危害回避);TCIロード(報酬依存);TCI P (永続性)。TCI Sd (自己指向性);TCI Co(協調性)TCIセント(自己超越);YMRS (ヤングマニア評価スケール).* NS-Aは0から16の範囲で、16は居住地域に対する極端な満足度を表します。NS-Bは0から8の範囲で、8は強い安全性感を表します。NS-Cの範囲は0から32までで、32は高いレベルの礼儀正しさを示している。NS-Dは0から12の範囲で、8は隣人の間で高いレベルの集団的有効性を表す。NS-Eは「強く同意する」(スコア4)から「強く反対」(スコア0)までさまざまです。**学校教育の低いレベルは、学校教育のより高いレベルがより高いスコアに関連付けられている間、より低いスコアに関連付けられます(すなわち.7未満の成績 = 3;大学院の学位= 21)。同様に、認知的関与が低い職業は低いスコアに関連付けられており、より多くの認知リソースを必要とする職業はより高いスコアに関連付けられています(Farm worker= 5;医師= 45)。

脳回文学士左右MNI 座標クラスターサイズz 値コーエンの d 効果サイズ
x y z
CIP患者<非精神病性大麻ユーザー
スーペリアフロントアル10右136522383.4-1,26
前枢的な4右59-526613.8-0,83
優れた時間的22右62-731464.2-0,60
島13右36-21131424.1-0,43
島13左-33-2314323.8-0,46
プレクネウス7右6-6650413.7-0,51
内側後頭分19右33-8621804-0,84
フージフォルト37左-25-47-8323.7-0,29
海馬-左-33-22-5363.8-0,68
非精神病性大麻使用者
超しきい値クラスターなし

表 2: VBM の結果 CIP患者と非精神病性大麻使用者との間で有意に減少した灰色物質量を示す脳領域(P<0.001は修正されていない)。BA(ブロッドマンエリア);CIP (大麻誘発精神病);MNI(モントリオール神経研究所)

ディスカッション

本研究では、精神病症状の存在のみが脳形態変化の検出を差別することを観察した。実際、CIPを有する慢性大麻ユーザーは、非精神病性大麻ユーザー(NPCU)と比較して、主に前前頭辺縁系ネットワークでGM量の減少を示した。さらに、心理測定アンケートに関しては、ドメインBPRS活性と選択的GM量の相関が強調されている。具体的には、このようなBPRSスケールと左上側側皮質と左小脳との間に負の相関を観察し、両側のキュネウス、左下方頭回、右下頭頂小葉、右上前頭前野との正の相関を示した。しかし、大麻依存のない健康な被験者の対照群の欠如は、大麻の使用が脳の変化を引き起こしたかどうかを探求することを妨げたことに言及する必要があります。

一般に、これまでのMRI研究では、統合失調症などの精神病性障害が、特に前頭およびテンポロ辺縁領域29、30において同様のGM異常を共有することを示したので、結果は驚くべきことではない。しかし、慢性的な大麻ユーザーの中には精神病症状を発症した理由はまだ不明ですが、他のユーザーは健康なままです。実際、サンプルでは、2つのグループ間の小さな臨床的な違いしか検出しなかったため、CIP群で観察された広範なGM異常は、その特定の臨床プロファイルと関連していない可能性があります。具体的には、10人のCIP患者のうち9人が、NPCUグループの12人中7人と比較して毎日の大麻使用を報告した。さらに、年齢、性別、大麻使用の発症年齢および教育レベルの点での違いは、2つのグループ間で発見されなかった。ただし、この差の欠如は、これらの要因を統計的に分析して解釈する可能性を制限するサンプルサイズが小さいことが原因である可能性があることを考慮する必要があります。1つの仮説は、精神病プロセス自体が大麻の使用に関係なく、脳容積の減少の原因であるということです。確かに、以前の研究では、大麻消費の有無にかかわらず精神病患者の間にGMの違いは示さなかったので、大麻使用が第1エピソード精神病患者45におけるGM改変に関連する明確な証拠は見当たらない。しかし、大麻の使用は脳の変化に寄与し、その後、感受性の高い大麻ユーザーのサブグループでのみ精神病を誘発した可能性があります。

第1の仮説は、精神病性障害における脳異常を示す研究と一致している。具体的には、CIP患者がNPCUと比較して、前頭側頭皮、インスラ、海馬、フジフォーム回46などの感情調節に関与することが知られているいくつかの脳領域において広範なGM容積減少を有することが示された。興味深いことに、これらの構造の混乱は、特に前頭前領域において、青年および若年成人における気分不安定性およびより大きな感情的反応性、ならびに衝動的な行動および物質を求める33,34を説明するかもしれない。確かに、感情調節/処理は、感情的な辺縁構造の認知制御に関与する一連の前頭前脳領域の募集に関連していると一貫して報告されている。例えば、タバコ喫煙者の間の感情的な調節におけるより大きな困難は、非喫煙者49と比較して下前頭回と扁桃体との間の弱い接続性に関連している。したがって、CIP患者の間で精神病症状の発症がこれらの構造間の干渉バランスに関連していたことはもっともらしいかもしれません。

さらに、CIP患者群は、ワーキングメモリ、執行機能50および感情調節51を含む主要な認知機能に関与する主要な領域である側側前頭前野(DLPFC)に混乱を示したことを観察した。確かに、この発見は、CIP患者のグループで変化したインスラ(最近中毒52に関与していることが判明したリスンセネットワークの重要な構造)や前帯状皮質などのリスク監視領域と協力しているため、最終的には安全な選択とDLPFCの間の障害から生じる可能性があることを示唆している。

さらに、CIP患者は、上側頭皮質におけるGM体積減少を示した。興味深いことに、この結果は、CIP患者のより大きなサンプル(N=16)を採用した以前のマルチモーダル神経イメージング研究54によって報告された証拠と一致しており、その大半はCIP患者の側頭皮質における広範なGM変化を発見したこの研究で採用されたサンプルと重複している。全体的なそのような証拠は、精神病における優れた側頭皮質の重要な役割をさらに確認し、この構造の関与は精神病患者においてしばしば破壊されることが多く見つかり、言語処理および心の能力理論を含む能力において一貫して報告されているので、39,40。また、この領域の体積減少と聴覚幻覚または思考障害41,42との関連を報告する以前の証拠と一致した結果は、健康なコントロール59と比較して物質依存個体におけるこの領域の破壊を示唆する以前のMRI研究と同様である。

最後に、CIP患者における海馬の有意なGM体積減少が結果から出現した。このような発見は、健康なコントロール60、61、62、63と比較して、初期精神病および危険な精神状態/第1エピソード精神病におけるこの構造の構造的および機能的変化を示す以前の証拠と一致している。正常な海馬機能は、記憶および情緒行動48、49を含む多くの精神機能に必要であり、この構造における体積の減少は、第1エピソード精神病66を有する患者における陰性の臨床転帰のマーカーを表し得る可能性が提案されている。しかし、結果とは対照的に、海馬の赤字は、この地域で皮質が薄く、容積が減少していることが判明した若年および成人の大麻使用者でも報告されている67、68、69、70である。したがって、薬物乱用における海馬の役割に関する明確な画像はまだ達成されていない。それにもかかわらず、結果は、以前のMRI研究54によって示唆されるように、CIP患者のグループでコルチコ辺縁系が損なわれているという仮説を指摘し、将来の精神病の発達55、56の重要な前駆体であることが提案されている感情的な精緻化の欠陥を説明するかもしれない。

したがって、大麻誘発精神病は、複数の形態の精神病の共通の神経発達基質を表す可能性がある前前頭前頭辺縁系ネットワーク内の領域における脳の変化に関連していると仮定するのが妥当と思われる。興味深いことに、縦断的研究は、小さな眼窩前頭皮質容積73、前頭頂頭頂部の増加および視覚関連領域活性化の減少、ならびに貧しい執行機能74などの認知障害を含むいくつかの脳障害が大麻依存の開始前にも存在する可能性があることを提案した。したがって、基礎となる脳の変化を有するこれらの個体は、大麻使用開始後に精神病症状を発症する可能性が高い可能性がある。さらに、ドーパミンシグナル伝達に関与する AKT1 および DRD2 遺伝子にリスク対立遺伝子を保有することは、大麻使用後に精神病を発症するリスクの増加に関連しているという証拠報告がある 3.したがって、CIP患者の形態学的減少の検出は、この被験者群における慢性大麻使用の神経毒性効果に対する拡張遺伝的感受性を反映する可能性がある。

最後に、CIP群では、BPRSのサブドメイン、BPRS活性、および左側側皮質および左小脳内の選択的なGM量との間に負の相関を示した。また、このサブスケールは、両側のキュネウス、左下方頭回、右下頭頂小葉、および右上前頭前野と正に相関していた。一般に、特に統合失調症75では臨床症状とGM構造の間の相関関係が広範囲に報告されているが、結果は依然として異種であり、選択的GM容積と臨床尺度の間に77または無の異なる像が混在している。特に、BPRS-活性と優れた側頭皮質との間に認められる負の相関は、この構造と陽性症状の重症度76との間の逆相関を示す以前のMRI証拠と一致しているようで、最終的には精神病症状の産生におけるこの構造の重要な役割をさらに示唆している。同様に、BPRS-活性と優れた前頭前野との間に見られる正の相関は、前頭前野79との陰性症状とGM量との類似の相関関係を報告する他のMRI研究と一致するようだ。

全体として、現在の研究の結果は、脳の変化と精神病理学の重症度との間の有意な関連の存在に関する予備的な証拠を提供する。

現在の研究はいくつかの制限に苦しんでいます。まず、すべての精神病患者は、結果に影響を与える可能性のある薬理学的治療を受けていた。第二に、大麻にさらされていない健康な被験者によって形成された対照群の欠如は、大麻ユーザーの2つのグループ(精神病とではない)とのさらなる比較を可能にしません。さらに、2つのグループは被験者数(10 CIP患者対12 NPCU)で非常に類似していたが、小さいサンプルサイズは達成された結果の有意性を制限し、したがって予備的なものとして考慮されなければならない。さらなる制限は、調査された人口の性質に厳密に関連しています。実際、CIP(6/10)およびNPCU(3/12)のかなり小さな割合を有する患者の中には、他の物質消費(すなわち、コカイン、LSDおよびヘロイン/メタドネ)の生涯歴を有していた。さらに、中毒に関連する遺伝的対立遺伝子を調べなかったため、2つのグループを差別するのに役立った可能性があります。それにもかかわらず、大麻の消費量は、特定のツール20で頻度と体積および持続時間の観点から評価されるが、2つのグループにわたって均一ではなかった。最後に、この研究では、脳の活性化を探求しておらず、サンプルの神経認知状態を評価しませんでした。したがって、これらの情報の欠如は、以前の研究が内側前頭前野、眼窩前頭皮質および扁桃体における薬物乱用を有する統合失調症患者における選択的脳機能不全の存在を示し、ならびに薬物乱用のない同じ患者と比較してより大きな長期的な減少を伴うより良い病変神経認知プロファイルを示したので、結果に影響を与えた可能性がある80。したがって、脳活動を探求するさらなる機能的MRI研究は、より大きなサンプルに対する神経心理学的評価と同種の消費習慣と相まって、我々の結果を確認するために必要である。

我々の結果によると、大麻誘発精神病は、選択的脳構造におけるGM体積減少によって特徴付けられる。したがって、脳内のエンドカンナビノイド系の重要かつ包括的な役割を考慮すると、大麻使用の有病率の増加、神経発達中の慢性的な使用、および現在の市場における徐々に高いTHC濃度を考慮して、大麻暴露のどの側面(例えば、開始時の年齢、量、頻度、および持続時間)が精神病に関連する最大のリスクを決定することが必須と思われる。しかし、前頭前頭の四肢辺縁領域の減少が精神病プロセス自体の基質を表すのか、または影響を受けやすい被験者間の大麻暴露の直接的な結果を表すのかは、依然として複雑な問題である。この文脈では、研究で採用された方法は、大麻誘発精神病の神経生物学的および臨床的特徴をより良く特徴付けるために有用であり得る。最後に、大麻用量、効力、THC/カンナビジオール比、使用頻度、発症年齢、よく知られている精神病の歴史、遺伝的多型などの潜在的な交論要因を考慮した縦方向神経イメージング研究は、最終的に臨床医が精神病を発症する可能性が高い大麻ユーザーを検出するのに役立つ可能性のある推定バイオマーカーを同定するための潜在的な根拠を提供する可能性がある。

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