方法論記事

可視光活性化下でのスルファモイルクロリドを用いた脂肪族スルホンアミドへの容易なアクセス

2.2K 閲覧数

⸱

DOI：

10.3791/61384

⸱

2020年7月28日

 ,  ,  , 
1Chemistry Research Laboratory, University of Oxford, 2Discovery Chemistry, Janssen Research and Development

この記事について

サマリー

ここでは、青色光照射下でスルファモイルクロリド、(TMS)3SiH、およびEosin Yを使用して脂肪族スルホンアミドを容易に合成するためのプロトコールを示します。

要約

スルホンアミドは、市販の医薬品や天然物によく見られるモチーフです。それらの合成は、そのユニークな生物学的特性により、製薬業界にとって大きな関心を集めています。最近、アリールスルホンアミドの合成方法がいくつか開発されていますが、2つのアルキル基に隣接するスルホンアミドにアクセスするためのワンステップ法の開発にはほとんど焦点が当てられていません。このプロトコルは、青色光活性化下でのラジカル前駆体として塩化スルファモイルを使用して、電子欠損アルケンの正味ヒドロスルファモイル化のための実用的で容易な方法を説明しています。この実用的で費用対効果の高い方法は、メタルフリーの光触媒Eosin Yの存在下で行われ、クリーンでトレースレスなエネルギー源として光を使用します。この手順はスケーラブルで、広範な官能基耐性を示し、後期官能化に適用できます。このプロトコルで使用されるすべての試薬は市販されています。反応のセットアップが簡単で、後処理が不要で精製が容易なため、このプロトコールの利便性が実証されています。この反応は、電子が不足しているアルケンに最適です。

概要

ここ数十年にわたり、スルホンアミドは幅広い生物学的に活性な分子に特徴とされ、医薬品や農薬の一般的なモチーフとなっています1,2。当初は抗菌目的で使用されていました3,4が、創薬におけるこのモチーフの適用は、がん、中枢神経系障害、糖尿病、認知症、HIVなどの多くの疾患に拡大されています5,6,7,8,9,10,11.スルホンアミドは、カルボン酸およびカルボキサミドの代謝的に安定なバイオアイソステアとして際立っており、N-H pKaは、さまざまな置換パターン12,13,14,15によって調整可能である。

伝統的に、スルホンアミドは塩化スルホニルをアミン16,17で置換することによって合成されます。塩化スルホニルの合成は、多くの場合、強酸化剤などの過酷な条件を用いた多段階の手順に依存しています。塩化スルホニル中間体の設置のためのより穏やかなワンステッププロトコルが開発されてきた一方で18,19、スルホンアミドにアクセスするためのシングルステップ変換の設計が非常に望ましいです。

過去数十年で、遷移金属、光レドックス触媒または有機触媒20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32を使用して、(ヘテロ)アリールスルホンアミドの合成のための強力な戦略が開発されました、33,34。それにもかかわらず、脂肪族類似体のワンステップ合成は未開拓のままである35,36,37,38,39,40。注目すべき例外は、アミンとチオールの電気化学的酸化的結合であり、Noëlと共同研究者41によって報告されています。私たちは、市販の塩化スルファモイルを安価なオレフィンに直接結合させ、可視光活性化下で正味のヒドロスルファモイル化の生成物を得るという、補完的な後期官能化戦略に興味を持っていました。具体的には、このプロセスには、in situで生成されたスルファモイルラジカルと、適切な水素原子供与体が必要です。

予備的な研究では、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド(MeCN の飽和カロメル電極（SCE）)42 の直接的な単一電子還元は、塩化メタンスルホニル（MeCNのSCEに対してE赤 =-1.30V））43よりも困難であることが示され、この観察結果により、スルファモイルラジカルを生成するための代替活性化モードの同定が促進された。1988年のChatgilialogluの研究に触発されて、私たちはトリス(トリメチルシリル)シランが塩化スルファモイルを活性化できるシリルラジカル源として、また水素原子の供与体としての両方として機能することができると信じていました。この反応が進行するためにはブルーライト照射が不可欠ですが、エオシンYは有益ですが必須ではありません。

この実用的で費用対効果の高いワンステップ法は、多数の官能基を許容するため、創薬のための貴重なビルディングブロックである複合スルホンアミド含有シクロブチルスピロオキシインドールを含む幅広い新規アルキルスルホンアミドへのアクセスが可能になります。運用が複雑で、過剰に設計され、コストのかかるプロセスを回避することを目指す業界が直面する課題の一部として、この変換は酸素や湿気に敏感ではなく、金属を含まない光触媒を使用し、運用が簡単です。さらに、この化学変換の開始剤として青色光を使用することで、このプロトコルは環境に優しく持続可能なものになります。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

プロトコル

注意: このプロトコルで使用されるすべての化学物質は、注意して取り扱う必要があります。このプロトコルで使用される溶媒および試薬の製品安全データシート(MSDS)をよくお読みください。(TMS)3SiH、塩化ジメチルスルファモイル、MeCN、EtOAc、シリカは、毒性、腐食性、刺激性、発がん性、可燃性であることが示されている。これらの化学物質の取り扱いには、標準的なラボの安全対策が関連しています。すべての操作は、換気された実験室のヒュームフードで行う必要があり、白衣、安全メガネ、ニトリル手袋などの適切な個人用保護具(PPE)の使用が義務付けられています。

1. 電子欠損アルケンのヒドロスルファモイル化

  1. マグネチックスターバーを7mLバイアルに加えます。
  2. 73.5 mgの N-フェニルアクリルアミド(0.50 mmol、1.0当量)と1.7 mgの光触媒Eosin Y(0.0025 mmol、0.5 mol%)を秤量し、両方を同じバイアルに加えます。
  3. 3.0 mLのMeCN、309 μLの(TMS)3SiH(1.0 mmol、2.0当量)、134 μLのN、N-ジメチルスルファモイルクロリド(1.25 mmol、2.5当量)をシリンジで順次加えます。バイアルをスクリューキャップでキャップします。
  4. 18 Wの青色LEDランプ(λ= 450 nm)とファンを備えたフォトボックスにバイアルを入れます。
  5. エマルジョンを1,000rpmで4時間激しく攪拌します。

2. 薄層クロマトグラフィー (TLC)による出発物質の変換のモニタリング

  1. 1 mgのN-フェニルアクリルアミドを1 mLのジクロロメタン(DCM)に溶解します。.この溶液をTLCプレート(左と中央のスポット)でサンプリングします。
  2. 反応混合物の50 μLアリコートをサンプリングし、50 μLのDCMを含む1.5 mLバイアルに移します。この溶液をTLCプレート(中央と右のスポット)でサンプリングします。
  3. ペンタンと酢酸エチルの溶媒混合物(溶離液:80/20ペンタン/酢酸エチル)をTLCチャンバーに加えます。
  4. TLCプレートをチャンバー内で、溶媒の前面がプレートの上部から0.5cmの距離になるまで実行します。
  5. プレートをチャンバーから取り外し、空気中で乾燥させ、ランプの下でプレートを紫外線(λ= 254nm)にさらします(Rf 値:出発物質= 0.4;製品 = 0.2)。

3. 精密検査と精製

  1. 反応混合物を25mLの丸底フラスコに移し、ウォーターバスを備えたロータリーエバポレーター(150rpm;20mbarまで)を使用して減圧下で混合物を濃縮し、40°Cに加熱して原油を得ます。
  2. シリカカラム(細孔径60 Å、粒子径230〜400メッシュ、12 g)をシリンジを介してカラムに60 mLのペンタンを通し、コンディショニングします。
  3. 原油を 2 mL の DCM で希釈し、溶液をカラムに移します。
  4. 自動カラム(ペンタン0/100〜100/0中のEtOAcを20分間)でグラジエント溶出を行い、UV-VIS(254 nm)でモニタリングして化合物を溶出します。
  5. 試験管にフラクションを採取し、TLCによって回収されたフラクションを監視します(セクション2を参照)。
  6. TLCプレート上に収集されたフラクションのサンプルアリコート。
  7. 溶媒の前面がプレートの上部にほぼ到達するまでチャンバー内でTLCプレートを運転し、 Rf 値を比較します(ステップ2.5を参照)。
  8. TLC分析で決定した所望の画分を採取し、40°Cに加熱したウォーターバスを装備したロータリーエバポレーター(150rpm、20mbar未満)で減圧下で溶液を濃縮します。
  9. 5 mgの製品を0.6 mL CDCl3 に溶解し、この溶液を核磁気共鳴分光法(NMR)チューブに加えます。
  10. 1H NMRと13C NMRを実行し、スペクトルを以下の情報と比較します。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

結果

この配列は、オフホワイト固体として83%の収率(106 mg、0.41 mmol)の所望のヒドロスルファモイル化生成物を産生しました。構造と純度は、 1Hおよび 13C NMRスペクトルで評価できます(図1、 図2)。より具体的には、 1Hおよび 13C NMRでは、2つの特徴的なアルケンピークの消失と2つの脂肪族ピークの出現が、アルケンへの N,N-ジメチルスルファモイルクロリドの付加に特徴的です。製品の高分解能質量分析(HRMS)も、目的の製品の形成を確認しました。

3-(N,N-ジメチルスルファモイル)-N-フェニルプロパナミド

1H NMR(400 MHz...

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

ディスカッション

この運用上簡単なプロトコルは、市販の基質を使用します。反応を高収率で進行させるために、窒素雰囲気や厳格な無水条件は必要なく、このプロトコルの容易さを実証しています。これらの反応は、多くの場合、室温で4時間以内に完了しますが、反応性の低い塩化スルファモイルの一部は追加の時間を必要とします。

後処理が不要で、シリカカラムクロマトグラフィーによる精製ステップが容易なため、このプロトコールは運用上も経済的にも魅力的です。興味深いことに、温度の変動(バイアルとランプの間の距離による)は、反応の結果に影響を与えませんでした。私たちは、この形質転換が良好な収率で進行するためには、高純度の塩化スルファモイルが重要であることに気づきました。

範囲を広げることを目的として、スルファモイルラジカルの反応性を、さまざまな電子プロファイルのアルケンの範囲に対して調査しました。前に示したように、スルファモイルラジカルは電子欠損アルケンに効率的に添加できます。それにもかかわらず、スチレンと...

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

開示事項

著者は何も開示していません。

謝辞

このプロジェクトは、Marie Skłodowska-Curie助成金契約No 721902の下で、欧州連合のHorizon 2020研究およびイノベーションプログラムから資金提供を受けています。

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
アセトニトリルSigma Aldrich34851HPLC用、≥99.9%
Biotage#
ブラックポリプロピレンスクリューキャップフィッシャーブランド15394789
-ブルーLEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
キャピラリーチューブシグマアルドリッチZ114960ボリューム5-25&マイクロ;L
Eosin YSigma AldrichE4009色素含有量 ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOKフラッシュカートリッジGrace5171343
磁気攪拌バーBiotage
355543-N,N-ジメチルスルファモイルクロリドシドSigma Aldrich
D186252-N-PhenylacrylamideHomemade-
HPLC用PentaneSigmaAldrich 34956、≥99.0%
PhotoredoxボックスHepatoChemHCK1006-01-016-TLC
シリカゲル60 F254 Merck105554アルミニウムシート20 x 20 cm
Tris(トリメチルシリル)シランコンビブロックQF-2110-
バイアルホルダーHepatoChemHCK1006-01-020-
バイアルスクリューガラス7mlSamcoT101 / V3-
-

参考文献

  1. Feng, M., Tang, B., Liang, S. H., Jiang, X. Sulfur Containing Scaffolds in Drugs: Synthesis and Application in Medicinal Chemistry. Current Topics in Medicinal Chemistry. 16, 1200-1216 (2016).
  2. Drews, J. Drug discovery: a historical perspective. Science. 287, 1960-1964 (2000).
  3. Wainwright, M., Kristiansen, J. E. On the 75th anniversary of Prontosil. Dyes Pigments. 88, 231-234 (2011).
  4. Zaffiri, L., Gardner, J., Toledo-Pereyra, L. H. History of antibiotics. From Salvarsan to Cephalosporins. Journal of Investigative Surgery. 25, 67-77 (2012).
  5. Casini, A., Scozzafava, A., Mastrolorenzo, A., Supuran, C. T. Sulfonamides and Sulfonylated Derivatives as Anticancer Agents. Current Cancer Drug Targets. 2, 55-75 (2002).
  6. Shah, S. A., Rivera, G., Ashfaq, M. Recent Advances in Medicinal Chemistry of Sulfonamides. Rational Design as Anti-Tumoral, Anti-Bacterial and Anti-Inflammatory Agents. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 13, 70-86 (2013).
  7. Smith, B. R., Eastman, C. M., Njardarson, J. T. Beyond C, H, O, and N! Analysis of the Elemental Composition of U.S. FDA Approved Drug Architectures. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 9764-9773 (2014).
  8. Ilardi, E. A., Vitaku, E., Njardarson, J. T. Data-Mining for Sulfur and Fluorine: An Evaluation of Pharmaceuticals to Reveal Opportunities for Drug Design and Discovery. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 2832-2842 (2014).
  9. Bag, S., et al. Sulfonamides as multifunctional agents for Alzheimer's disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 25, 626-630 (2015).
  10. Gao, H. D., Liu, P., Yang, Y., Gao, F. Sulfonamide-1,3,5-triazine–thiazoles: discovery of a novel class of antidiabetic agents via inhibition of DPP-4. RSC Advances. 6, 83438-83447 (2016).
  11. Apaydın, S., Török, M. Sulfonamide derivatives as multi-target agents for complex diseases. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 29, 2042-2050 (2019).
  12. Pinter, T., Jana, S., Courtemanche, R. J. M., Hof, F. Recognition Properties of Carboxylic Acid Bioisosteres: Anion Binding by Tetrazoles, Aryl Sulfonamides, and Acyl Sulfonamides on a Calix[4]arene Scaffold. The Journal of Organic Chemistry. 76, 3733-3741 (2011).
  13. Ballatore, C., Huryn, D. M., Smith, A. B. III Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design. ChemMedChem. 8, 385-395 (2013).
  14. Lassalas, P., et al. Structure Property Relationships of Carboxylic Acid Isosteres. Journal of Medicinal Chemistry. 59, 3183-3203 (2016).
  15. Şanli, N., Şanli, S., Özkan, G., Denizlic, A. Determination of pKa values of some sulfonamides by LC and LC-PDA methods in acetonitrile-water binary mixtures. Journal of the Brazilian Chemical Society. 21, 1952-1960 (2010).
  16. Bahrami, K., Khodaei, M. M., Soheilizad, M. Direct Conversion of Thiols to Sulfonyl Chlorides and Sulfonamides. The Journal of Organic Chemistry. 74, 9287-9291 (2009).
  17. Veisi, H., Ghorbani-Vaghei, R., Hemmati, S., Mahmoodi, J. Convenient One-Pot Synthesis of Sulfonamides and Sulfonyl Azides from Thiols Using N-Chlorosuccinimide. Synlett. 16, 2315-2320 (2011).
  18. Rawner, T., Knorn, M., Lutsker, E., Hossain, A., Reiser, O. Synthesis of Trifluoromethylated Sultones from Alkenols Using a Copper Photoredox Catalyst. The Journal of Organic Chemistry. 81, 7139-7147 (2016).
  19. Bagal, D. B., et al. Trifluoromethylchlorosulfonylation of Alkenes:Evidence for an Inner-Sphere Mechanism by a Copper Phenanthroline Photoredox Catalyst. Angewandte Chemie International Edition. 54, 6999(2015).
  20. Yin, J., Buchwald, S. L. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Halides and Amides. Organic Letters. 2, 1101-1104 (2000).
  21. Burton, G., Cao, P., Li, G., Rivero, R. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Chlorides and Sulfonamides under Microwave Irradiation. Organic Letters. 5, 4373-4376 (2003).
  22. Shaabani, A., Soleimani, E., Rezayan, A. H. A novel approach for the synthesis of alkyl and aryl sulfonamides. Tetrahedron Letters. 48, 2185-2188 (2007).
  23. Baffoe, J., Hoe, M. Y., Touré, B. B. Copper-Mediated N-Heteroarylation of Primary Sulfonamides: Synthesis of Mono-N-heteroaryl Sulfonamides. Organic Letters. 12, 1532-1535 (2010).
  24. DeBergh, J. R., Niljianskul, N., Buchwald, S. L. Synthesis of Aryl Sulfonamides via Palladium-Catalyzed Chlorosulfonylation of Arylboronic Acids. Journal of the American Chemical Society. 135, 10638-10641 (2013).
  25. Yang, B., et al. Synthesis of N-arylsulfonamides through a Pd-catalyzed reduction coupling reaction of nitroarenes with sodium arylsulfinates. Organic & Biomolecular Chemistry. 16, 8150-8154 (2018).
  26. Chen, Y., Murray, P. R. D., Davies, A. T., Willis, M. C. Direct Copper-Catalyzed Three-Component Synthesis of Sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 140, 8781-8787 (2018).
  27. Kim, T., McCarver, S. J., Lee, C., MacMillan, D. W. C. Sulfonamidation of Aryl and Heteroaryl Halides through Photosensitized Nickel Catalysis. Angewandte Chemie International Edition. 57, 3488-3492 (2018).
  28. Chan, W. Y., Berthelette, C. A mild, efficient method for the synthesis of aromatic and aliphatic sulfonamides. Tetrahedron Letters. 43, 4537-4540 (2002).
  29. 1-Sulphonyl piperidine derivatives. , WO 2004/024698A1 (2004).
  30. Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors. , WO 2005/117882A2 (2005).
  31. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use. , WO 2012/138734A1 (2012).
  32. Joyard, Y., Papamicaël, C., Bohn, P., Bischoff, L. Synthesis of Sulfonic Acid Derivatives by Oxidative Deprotection of Thiols Using tert-Butyl Hypochlorite. Organic Letters. 15, 2294-2297 (2013).
  33. Shavnya, A., Coffey, S. B., Hesp, K. D., Ross, S. C., Tsai, A. S. Reaction of Alkyl Halides with Rongalite: One-Pot and Telescoped Syntheses of Aliphatic Sulfonamides, Sulfonyl Fluorides, and Unsymmetrical Sulfones. Organic Letters. 18, 5848-5851 (2016).
  34. Wang, M., Fan, Q., Jiang, X. Metal-free construction of primary sulfonamides through three diverse salts. Green Chemistry. 20, 5469-5473 (2018).
  35. Wallentin, C. J., Nguyen, J. D., Finkbeiner, P., Stephenson, C. R. J. Visible Light-Mediated Atom Transfer Radical Addition via Oxidative and Reductive Quenching of Photocatalysts. Journal of the American Chemical Society. 134, 8875-8884 (2012).
  36. Jiang, H., Cheng, Y., Zhang, Y., Yu, S. Sulfonation and Trifluoromethylation of Enol Acetates with Sulfonyl Chlorides Using Visible-Light Photoredox Catalysis. European Journal of Organic Chemistry. 24, 5485-5492 (2013).
  37. Liu, X., Cong, T., Liu, P., Sun, P. Visible light-promoted synthesis of 4-(sulfonylmethyl)isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones via a tandem radical cyclization and sulfonylation reaction. Organic & Biomolecular Chemistry. 14, 9416-9422 (2016).
  38. Pagire, S. K., Paria, S., Reiser, O. Synthesis of β-Hydroxysulfones from Sulfonyl Chlorides and Alkenes Utilizing Visible Light Photocatalytic Sequences. Organic Letters. 18, 2106-2109 (2016).
  39. Alkan-Zambada, M., Hu, X. Cu-Catalyzed Photoredox Chlorosulfonation of Alkenes and Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 84, 4525-4533 (2019).
  40. Luo, Q., Mao, R., Zhu, Y., Wang, Y. Photoredox-Catalyzed Generation of Sulfamyl Radicals: Sulfonamidation of Enol Silyl Ether with Chlorosulfonamide. The Journal of Organic Chemistry. 84, 13897-13907 (2019).
  41. Laudadio, G., et al. Sulfonamide Synthesis through Electrochemical Oxidative Coupling of Amines and Thiols. Journal of the American Chemical Society. 141, 5664-5668 (2019).
  42. Hell, S. M., et al. Silyl Radical-Mediated Activation of Sulfamoyl Chlorides Enables Direct Access to Aliphatic Sulfonamides from Alkenes. Journal of the American Chemical Society. 142, (2020).
  43. Ignat’ev, N., Kucherina, A., Sartori, P. Comparative Electrochemical Fluorination of Ethanesulfonyl Chloride and Fluoride. Acta Chemica Scandinavica. 53, 1110-1116 (1999).
  44. Chatgilialoglu, C., Griller, D., Rossini, S. Amino- and Alkoxysulfonyl Radicals. The Journal of Organic Chemistry. 54, 2734-2737 (1989).
  45. Hell, S. M., et al. Hydrosulfonylation of Alkenes with Sulfonyl Chlorides under Visible Light Activation. Angewandte Chemie International Edition. 59, 11620-11626 (2020).

アクセスが制限されています。このコンテンツを表示するにはログインするか、トライアルを開始してください。

再版と許可

このJoVE記事のテキストまたは図の再利用許可をリクエスト

許可をリクエスト

タグ

Y
動画は近日公開

関連記事