方法論記事

豚モデルにおける経皮塞栓コイル展開による心筋梗塞

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DOI：

10.3791/63172

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2021年11月4日

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1ICREC Research Program, Germans Trias i Pujol Health Research Institute (IGTP), 2Faculty of Medicine, University of Barcelona (UB), 3Heart Institute (iCOR), Germans Trias i Pujol University Hospital, 4CIBER Cardiovascular, Instituto de Salud Carlos III

* These authors contributed equally

この記事について

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サマリー

ヒトにおける疾患の自然なプロセスをエミュレートする心筋梗塞(MI)動物モデルは、病態生理学的メカニズムを理解し、新しい緊急療法の安全性と有効性をテストするために不可欠です。ここでは、経皮塞栓コイルを展開して作成したMIブタモデルについて説明する。

要約

心筋梗塞(MI)は、世界中で主要な死亡原因である。冠状動脈血行再建術および心血管薬を含むエビデンスに基づく治療の使用にもかかわらず、患者のかなりの割合がMI後に病理学的左心室リモデリングおよび進行性心不全を発症する。したがって、とりわけ、損傷した心筋を修復および再生するための細胞療法および遺伝子療法などの新しい治療選択肢が開発されている。この文脈において、MIの動物モデルは、臨床翻訳の前にこれらの実験的治療法の安全性および有効性を探求する上で極めて重要である。ブタなどの大型動物モデルは、冠状動脈解剖学、心臓動態、およびMI後の治癒プロセスの点でブタとヒトの心臓の類似性が高いため、小型のモデルよりも好まれる。ここでは、永久コイル展開によるブタにおけるMIモデルの記述を目指した。簡単に述べると、逆行性大腿骨アクセスを介した経皮選択的冠状動脈カニューレを含む。冠状動脈造影に続いて、コイルは透視的誘導下で標的分岐に展開される。最後に、完全な閉塞は、反復冠動脈造影によって確認される。このアプローチは、実現可能で、再現性が高く、ヒト非血管再生MIの病因をエミュレートし、伝統的な開胸手術およびその後の術後炎症を回避する。追跡調査の時間に応じて、この技術は急性、亜急性、または慢性MIモデルに適しています。

概要

心筋梗塞(MI)は、世界中で最も蔓延している死亡率、罹患率、および障害の原因です1。現在の治療の進歩にもかかわらず、患者のかなりの割合がMIに続いて有害な心室リモデリングおよび進行性心不全を発症し、心室機能障害および突然死による予後不良をもたらす2,3,4。したがって、損傷した心筋を修復および/または再生するための新しい治療選択肢が精査されており、トランスレーショナルMI動物モデルは、その安全性および有効性をテストする上で極めて重要である。ラット5、6、マウス7、8、イヌ9、およびヒツジ10を含むいくつかのモデルが心臓血管研究に使用されているが、ブタは、心臓サイズ、冠状動脈解剖学、心臓動態、生理学、代謝、およびMI後の治癒プロセス11の点でヒトと高い類似性を有するため、心臓虚血研究をモデル化するための最良の選択肢の1つである。12,13,14,15。

この文脈において、MIブタモデルを開発するために、多くの異なる開放外科的および経皮的アプローチが利用可能である。開胸アプローチは、左側方開胸術を含み、とりわけ、外科的冠状動脈結紮16、17、心筋凍結損傷、焼灼12、および水圧閉塞18またはアメロイド収縮器19の冠状動脈配置を行うのに有用である。外科的冠動脈閉塞は、心臓の広いアクセスと視覚的評価を可能にするため、心臓組織工学や細胞療法などの新しい治療オプションをテストするために広く使用されています。しかしながら、ヒトMIとは対照的に、外科的癒着、隣接する瘢痕化、および術後の炎症をもたらし得る17。心筋凍結傷害および焼灼は容易に再現可能な技術であるが、ヒトにおいて観察される病態生理学的MI進行を再現しない12。一方、一時的または永久的な冠状動脈遮断を生じるために、いくつかの経皮的技術が開発されている。これらは、経冠状動脈または冠動脈内エタノールアブレーション20、21、バルーン血管形成術22による閉塞、またはアガロースゲルビーズ23、フィブリノーゲン混合物9、またはコイル塞栓術17、24などの血栓形成性物質の送達を含む。バルーン血管形成術は虚血/再灌流研究に適していますが、冠状動脈コイルの展開は、非血管再生MIをモデル化するための最良の選択肢の1つです。この経皮的アプローチは実現可能であり、一貫して再現可能であり、開胸手術を回避します。これは、梗塞位置の正確な制御を可能にし、ヒト非再灌流MIの病態生理学をもたらす。さらに、コイル塞栓術は、急性、亜急性、または慢性MIのモデリングに適している。慢性うっ血性心不全;または弁膜症17.

本議定書は、永久コイル展開によるMIブタモデルの開発方法を記述することを目的としている。簡単に述べると、逆行性大腿骨アクセスを介した経皮選択的冠状動脈カニューレを含む。冠状動脈造影に続いて、透視的誘導下で標的枝動脈にコイルが展開される。最後に、完全な閉塞は、反復冠動脈造影によって確認される。

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プロトコル

この研究は、ドイツ人トリアス・イ・プジョル衛生研究所(IGTP)の動物実験ユニット倫理委員会と政府当局(Generalitat de Catalunya;Code: 10558 および 11208)、実験動物の世話と使用のためのガイド25 で定義されているように、研究および教育における動物の使用に関するすべてのガイドラインに準拠しています。

1. 動物の手続き前準備

  1. 交配されたランドレースX大型の白い豚(30〜35 kg)を男女を問わず使用してください。
  2. 処置の前に動物を12時間絶食状態に保ちます。

2.鎮静、麻酔、鎮痛

  1. ケタミン(3mg / kg)、ミダゾラム(0.3mg / kg)、およびデクスメデトミジン(0.03mg / kg)の筋肉内(IM)注射で動物を鎮静させる。約10〜15分待ちます。
  2. 豚が鎮静されたら、酸素(90-100%)-イソフルラン(1-2%)混合物とフェイスマスクで換気して、最適な鎮静を確保します。
  3. 乾燥を防ぐために豚の目に獣医軟膏を置きます。
    メモ: 20 分ごとに繰り返します。
  4. 静脈内(IV)20Gカテーテルを側耳静脈に置く。プロポフォールを投与する (1-2 ミリグラム/キログラム) 麻酔を誘導します.
  5. ブタが嚥下反射を持たなくなったら、気管内チューブ(30〜35kgのサイズ6.5〜7.0)を使用して動物を挿管します。
    注:ブタのサイズに応じて気管内チューブのサイズを調整してください。挿管は、より深い麻酔面および長期の無呼吸を防ぐために迅速に行うべきである。
  6. IVブプレノルフィン(0.01mg / kg)を手術内鎮痛のために投与する。術後鎮痛にはフェンタニル経皮パッチ(100μg/h)を使用してください。
    注:フェンタニルパッチは鼠径部の皮膚に適用され、術後の痛みを制限するために72時間活性である。その薬理学的効果は送達直後には始まらないので、処置を開始する前にそれを適用する。
  7. ブタを血管介入放射線学(VIR)室に輸送する際に、気道マスクバッグユニット換気(20インフレーション/分)を実行します。
  8. 気管内チューブを気道センサーとカプノグラフィー記録を備えた麻酔装置に接続します。
  9. FiO 2 0.50で 機械式陽圧換気を開始し、10mL/kgの一回換気量と16-20呼吸/分の周波数を使用します。イソフルラン(1〜3%)で麻酔を維持する。
    注:正しい外科的麻酔面を確認するために、動物は自発的に呼吸したり、角膜または瞳孔の軽い反射をしてはいけません。

3.血行力学的モニタリングおよび外科領域の準備

  1. 動物を手術台の仰臥位に置き、テープまたは包帯で手足をテーブルに固定します。
  2. 実験手順中のSTセグメント、T波、および心拍数の変化を記録するために、動物の四肢に心電図(ECG)プローブを皮下に置きます。
  3. 動物の舌または唇の角にパルスオキシメーターを置き、前肢に非侵襲的な圧力袖口を置きます。
  4. プローブで直腸/食道温度を測定します。
  5. 右大腿骨領域を外科用石鹸できれいにし、続いて消毒ポビドン - ヨウ素溶液とアルコールを無菌条件下で3回交互に洗浄する。
  6. 外科医が外科的手洗いを行い、滅菌ガウンと滅菌手袋を着用していることを確認してください。
  7. 動物を滅菌外科用ドレープで覆う。
  8. 針、6F血管シース、0.035インチJチップワイヤー、6F JR4 90cmガイドカテーテル、0.014インチ200cmガイドワイヤー、長さ150cm/内径0.017インチマイクロカテーテル、および造影剤注入マニホールドキットを準備してヘパリン処理生理食塩水で洗い流します。

4. 血管アクセス

  1. 超音波誘導穿刺による経皮的アプローチを介して右大腿動脈を穿刺する。表在大腿動脈と深部大腿動脈との間の分岐部を見つける。
  2. トランスデューサを分岐部の近位2~3cm、総大腿動脈に配置し、トランスデューサの中心を総大腿動脈に合わせます。
  3. 針を探触子の中央に置き、約45°の角度で動脈を穿刺します。続いて、改変セルディンガー技術26を用いて6F血管シースを挿入する。
    注:著しいけいれんまたは血腫の場合、対側大腿動脈へのクロスオーバー。
  4. ヘパリン処理生理食塩水でカテーテルを洗い流す。(5000IUの未分画ヘパリン/ 1000mLの0.9%NaCL)。
  5. シースを通してヘパリンを投与する(300IU/kg)。

5. 冠動脈造影

  1. JR4ガイドカテーテルにJチップワイヤーを挿入し、シースを通って上行大動脈にワイヤーを前進させ、カテーテルを弁膜面の上に置きます。
  2. ワイヤーを取り外し、カテーテルをインジェクションマニホールドシステムに接続します。システム全体をパージします。
  3. 透視下で、カテーテルを左主冠状動脈に係合させ、10mLのヨウ素化造影剤を注入して、左冠状動脈系を視覚化する(図1A、C)。
    注:冠状動脈解剖のリスクを避けるために、注入前に動脈圧波形が減衰していないことを確認することが重要です。
  4. 左前方斜め40°と右前方斜め30°突起の2つの直交ビューで血管造影を実行します。
  5. マイクロカテーテルに予め組み立てられた0.014インチのガイドワイヤーを、透視的誘導下で左前方下降(LAD)または遠位左回旋(LCX)冠状動脈中央に進める。

6. コイル注入

  1. 透視的ガイダンスの下で、マイクロカテーテルをワイヤを通してコイルインプラントを展開する所望の位置に前進させる。LADオクルージョンの場合は、コイルを遠位を第1の対角線分岐に配置し、LCXの場合はコイル遠位を第1の周縁分岐に配置します。
    注: 近位アプローチ (最初の対角線または最初の辺縁枝の前) の生存率は非常に低くなります。
  2. ワイヤを取り外し、コイルを選択します。
    メモ:最適なコイルサイズと長さを選択することが重要です。小さいコイルまたは短いコイルは、血管内腔内にうまく配置されない可能性があり、造影剤注射または自発的に起因する遠位移動のリスクが非常に高いため、梗塞サイズが小さくなります。大きなコイルまたは長いコイルは、血管の近位に脱出し、所望よりも大きな梗塞を生じる可能性がある。検出不可能なコイルを使用する場合、正しいコイルの選択は、取り外すことができないため、特に重要です。最適なサイズは塞栓される容器の内腔よりも1〜2mm大きく、20〜60mmの長さは通常30〜40kgのブタに適している。
  3. マイクロカテーテルを介してコイルを送達し、透視下で5mLのヨウ素化造影剤をゆっくりと注入して、コイルの正しい位置を視覚化する。
  4. ガイドカテーテル内のマイクロカテーテルを取り外し、ガイドを側枝に配置して制御注射を行い、2番目のコイルを移植する必要がある場合に動脈へのアクセスを確保します。
  5. コイルが血栓を生じて動脈を閉塞するのを待ちます。
    注:動脈が閉塞すると、心電図の変化が観察される。完全な動脈閉塞をチェックする別の方法は、10分ごとにヨウ素化コントラストのゆっくりとした注射を行うことである(図1B、D)。動脈が20〜30分以内に閉塞しない場合は、別のコイルインプラントが必要な場合があります。

7. 手続きの終了

  1. 動脈が閉塞したら、不整脈エピソードを防ぐために、リドカイン(50-100μg/kg/min)の連続IV注入を少なくとも1時間投与する。
  2. 血管造影を行い、閉塞に遠位の流れがないことを確認します。
  3. ワイヤー、マイクロカテーテル、ガイドカテーテルを取り外します。
  4. シースを取り外し、手動圧縮を 20 分間実行します。

8. 術後の処置と動物の回復

  1. ECG、直腸温度、パルス酸素濃度計、およびカプノグラフィーを使用して、動物が完全に回復するまで動物を監視します。
    注:心室性不整脈の場合は、リドカイン(1.5-3.5mg / kg)のボーラスを投与してください。
  2. 予防的術後抗生物質療法としてツラスロマイシン(2.5mg / kg)のIM注射を投与する。術後鎮痛のために、経皮フェンタニルパッチを外科的処置の前に投与する(ステップ2.6)。
  3. イソフルランをオフにし、動物が自発的に呼吸し始めるまで機械的換気を維持します。
  4. 豚が嚥下反射を回復したら、気管内チューブを外します。注:動物が抜管の前後に良好なSpO2(95%以上)を持っているかどうかを確認してください。
  5. 動物を個々のケージに輸送する。動物を温水毛布の上に置き、手術後の低体温を避けるためにサーマルドレープで覆います。
    注:豚が完全に回復するまで、豚を他の動物の会社に返さないでください。
  6. 動物が胸骨の臥位を維持するのに十分な意識を取り戻すまで動物を監視します。

9. 術後の疼痛の評価とモニタリング

  1. 手術後のフォローアップ中に、呼吸数、食物および水分摂取量、活動および他の個体との相互作用、皮膚の外観および着色、ならびに外科的創傷の進化を含む動物の全身状態を監視する。
  2. 次のスコアリング基準に従って毎日の監督プロトコルを適用します: - 重み:
    0: 標準
    1:<10%の体重減少
    2:10-20%の減量
    3:>20%の減量

    ●ボディコンディション:
    0:良好:目立たない椎骨、骨盤または脊髄骨
    2:規則的:脊髄セグメンテーションの証拠、触知可能な骨盤骨
    3:衰弱:非常に顕著な骨格、覆う肉がほとんどまたはまったくない

    - 動作:
    0: 標準: 環境内でアクティブで対話型
    1: 活動がわずかに減少し、インタラクティブ性が低い
    2:異常:活動の顕著な低下、孤立
    3:異常:動けない、または多動、自傷行為の可能性がある

    - 物理的な外観:
    0:ノーマル:肌/髪は光沢があり、目は明るい
    1:防腐剤、輝きのない皮膚/髪が消える
    2:貧弱な皮膚/鼻汁
    3:肌が悪い、姿勢が異常または不調

    - 行動障害:
    0: なし
    1: 正常に動けない
    2: 食べ物や飲み物に手が届かない、他の動物から隔離されている
    3:隠れる/角を曲がる意図があり、刺激に反応しない(死にかけている)

    - 臨床徴候:
    0: なし
    1:低体温、発熱、軽度の呼吸不全
    2:外科的創傷の感染、粘液血性分泌物による中等度の呼吸不全
    3:心不全、重度の呼吸不全(チアノーゼ、口を開く)

    スコア：
    - 1-5:1日1回動物を監督する。
    - 6-12:必要に応じて支持療法を提供する。
    - 上記のパラメータのいずれかでスコアが3の動物、または合計スコアが>12の動物は安楽死させられます。

    注:動物は、動物ケアスタッフによって毎日、研究および獣医チームによって週に2回監視されるべきです。
  3. この処置から痛みや苦痛は期待されていませんが、動物が痛みの兆候を示している場合は、鎮痛療法(トラマドール、経口、2〜4mg / kg、毎日)を行ってください。いずれかの動物が鎮痛薬に反応しず、慢性疼痛の徴候(非常に低い確率)を示す場合は、麻酔薬の過剰摂取(チオペンタールナトリウム、IV、200mg / kg)で動物を安楽死させる。
  4. 抗生物質療法が投与されたにもかかわらず、外科的創傷が感染の徴候(低い確率)を示す場合、創傷を毎日治療し、新しい抗生物質レジメン(硫酸セフキノム、IM、2mg / kg、毎日)を開始する。

10. 安楽死法

  1. 前述のように、以前の鎮静および麻酔下で、チオペンタールナトリウム過剰摂取(200mg / kg)を投与する。
  2. バイタルサイン(心電図、血圧、カプノグラフィー)を監視することによって、心肺停止と死亡を確認します。

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結果

MI生存率と場所
57頭のブタがLCX辺縁枝(n = 25;雌12頭および雄13頭)または冠状動脈の第1および第2斜め枝(n = 32;雌16頭および雄16頭)の間のLADで冠状動脈コイル移植を受け、30日間追跡された。LCX辺縁枝でMIに提出された動物の生存率は80%(n = 20)であった。3頭のブタがコイル展開前の房室(AV)ブロックおよび収縮期に関連する致命的な合併症の結果として死亡し、2頭のブタがコイル配置後の経壁MIに関連する心室細動(VF)後に死亡した。LADでMIに提出された動物の生存率は72%(n = 23)であった:1匹のブタがコイル展開後のAVブロックおよび収縮不全のために死亡し、VF後に8匹の動物が死亡した(コイル展開後5匹、MI後12〜48時間で2匹、およびMI後26日後に1匹)。生存率はLCX辺縁枝(直径2-2.5mm)と中央LAD(直径2.5-3mm)MIとで異なっていたが、これはおそらくLADモデルにおける梗塞の伸展が大きかったためである。

磁気共鳴画像法(MRI)分析は、MI後30日目に全ての動物において行っ...

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ディスカッション

冠状動脈に展開されたコイルは、ブタ中の再現性があり一貫した前臨床非再灌流MIモデルを提供し、新しい心血管治療戦略の開発および試験に使用することができる。

我々の手の中では、追跡調査時の死亡率は19%がMIの合併症に関連しており、そのほとんどは処置の最初の24時間以内に起こった。これらの死亡はすべて、非再灌流MIの自然史に関連しており、研究の主要な結果であった。このプロトコルの最も重要なステップの1つは、冠状動脈へのマイクロカテーテルの侵入に依存する。いくつかのケースでは、マイクロカテーテルの進歩は、重度の低血圧、AVブロック、そして最後に収縮不全につながる迷走神経反応を引き起こした。それにもかかわらず、これは、マイクロカテーテルを前進させる前にアドレナリン(0.001mg / kg)のIVボーラスを投与することによって回避することができる。別の合併症は、VFにつながる可能性のある悪性不整脈の発生である。これらのエピソードは、通常、MIインスタレーションの30分後に発生します。心室性不整脈のリスクを軽減するために、少なくとも1時間リドカイン連続注入速度(50-100μg/kg/min...

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開示事項

著者は開示するものは何もありません

謝辞

我々は、カタルーニャ比較医学・バイオイメージングセンター(CMCiB)及びスタッフの動物モデル実施への貢献に感謝の意を表する。この研究は、カルロス3世サルード研究所(PI18/01227、PI18/00256、INT20/00052)、スペイン・デ・カルディオロギア協会、カタルーニャ総督府[2017-SGR-483]の支援を受けた。この研究はまた、Red de Terapia Celular - TerCel [RD16/0011/0006]とCIBER Cardiovascular [CB16/11/00403]プロジェクトによって資金提供され、Plan Nacional de I + D + Iの一環として、ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)によって共同出資されました。Fadeuilhe博士は、スペイン心臓病学会(スペイン、マドリード)からの助成金によって支援されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
6-F JR4 0-71インチガイディングカテーテルメドトロニックLA6JR406F JR4 90 cm ガイディングカテーテル
アドレナリン 1 mg/mLB.ブラウンNational Code (NC). 602486アドレナリン
アトロピン 1 mg/mLB.ブラウンNC. 635649アトロピン
ベタジンマイランNC. 694109-1ポビドン ヨウ素溶液
Bupaq 0.3 mg/mLRichter Pharma AGNC. 578816.6ブプレノルフィン
デキスドマイトール 0.5 mg/mLオリオン ファーマNC. 576303.3デクスメデトミジン
ドラクシンゾエティスNC. 576313.2ツラスロマイシン
エメラルド ガイドワイヤーコーディス502-5850.035 インチ J チップ
ワイヤー 体外式除細動器DigiCareCS81XVET手動体外式除細動器
フェンディビア100 & マイクロ;g/h武田NC. 658524.5フェンタニル経皮パッチ
ガイドワイヤー イントロデューサー針 18 G x 7 cmアルゴンGWI1802 イントロデューサー針
ヘパリン 1%ROVINC. 641647.1ヘパリン
ハイトルク バーサーターン Fアボット1013317J0.014 インチ 200 cm ガイドワイヤー
イソフローゾエティス50019100
イソフルランケタミドールリヒター ファーマ AG,NC. 580393.7ケタミン
リドカイン 50 mg/mLB.BraunNC. 645572.2リドカイン
MD8000vetメディテック機器MD8000vetマルチパラメータモニター
ミダゾラムLaboratorios ノルモンノースカロライナ州 624437.1ミダゾラム
プレリュード.6F.11 cm (4.3").0.035" (0.89 mm).50 cm (19.7").Double Ended.Stainless Steel.6F.16MeritPSI-6F-11-0356F 血管シース
Propovet Multidosis 10 mg/mLZoetisNC. 579742.7Propofol
RENEGADE STC-18 150/20/STRAIGHT/1ROBoston ScientificM001181370長さ 150 cm 内径 0.017 インチ マイクロカテーテル
RuschelitTeleflex112482バルーン付き気管内チューブ (#6.5)
SPUR IIAmbu325 012 000Airway mask bag unit-ventilation (AMBU)
Vasofix 20 GB.Braun426909820 G Cannula
Visipaque 320 mg/mL USB 10 x 200 mLGeneral Electrics1177612Iodinated 造影剤
VortX-18 ダイヤモンド 3 mm/3.3 mmBoston ScientificM0013822030Coil
WATO EX-35MindrayWATOEX-35Vet麻酔器

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  23. Eldar, M., Ohad, D., Bor, A., Varda-Bloom, N., Swanson, D., Battler, A. A closed-chest pig model of sustained ventricular tachycardia. Pacing and Clinical Electrophysiology : PACE. 17 (10), 1603-1609 (1994).
  24. Dib, N., Diethrich, E. B., Campbell, A., Gahremanpour, A., McGarry, M., Opie, S. R. A percutaneous swine model of myocardial infarction. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 53 (3), 256-263 (2006).
  25. National Research Council (US) Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. 8th ed. , National Academies Press. Washington (DC), US. (2011).
  26. Carter, C., Girod, D., Hurwitz, R. Percutaneous cardiac catheterization of the neonate. Pediatrics. 55 (5), 662-665 (1975).
  27. Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments JoVE. (86), e51269(2014).
  28. Kumar, M., et al. Animal models of myocardial infarction: Mainstay in clinical translation. Regulatory Toxicology And Pharmacology RTP. 76, 221-230 (2016).

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Formal Correction: Erratum: Myocardial Infarction by Percutaneous Embolization Coil Deployment in a Swine Model
Posted by JoVE Editors on 5/26/2022. Citeable Link.

An erratum was issued for: Myocardial Infarction by Percutaneous Embolization Coil Deployment in a Swine Model. The Protocol and Discussion sections were updated.

Step 3.5 was updated from:

Clean the right femoral area with surgical soap and antiseptic povidone-iodine solution under sterile conditions

to:

Clean the right femoral area with surgical soap followed by alternating antiseptic povidone-iodine solution and alcohol 3 times under sterile conditions.

Section 9 was updated from:

9. Euthanasia method

  1. Under previous sedation and anesthesia, as previously described, administer an IV sodium thiopental overdose (200 mg/kg).
  2. Confirm cardiorespiratory arrest and death by monitoring vital signs (electrocardiogram, blood pressure, capnography).

to:

9. Postoperative pain assessment and monitoring

  1. During the post-surgical follow-up, monitor the general condition of the animals, including the respiratory rate, food and water intake, activity and interaction with the other individuals, appearance and coloration of the skin, and the evolution of the surgical wound.
  2. Apply a daily supervision protocol according to the following scoring criteria:
    - Weight:
    0: Normal
    1: <10% weight loss
    2: 10-20% weight loss
    3:> 20% weight loss

    - Body condition:
    0: Good: non-prominent vertebrae, pelvic or spinal bones
    2: Regular: evidence of spinal segmentation, palpable pelvic bones
    3: Emaciation: extremely marked skeleton, little or no meat to cover

    - Behavior:
    0: Normal: Active and interactive in your environment
    1: Slight decline in activity and less interactive
    2: Abnormal: pronounced decline in activity, isolated
    3: Abnormal: Immobile or hyperactivity, possible self-harm

    - Physical appearance:
    0: Normal: skin/hair shiny and eyes bright
    1: Disappears embalming, skin/hair without shine
    2: Poor skin/nasal secretions
    3: Poor skin, abnormal or hunched posture

    - Behavioral disorders:
    0: None
    1: Inability to move normally
    2: Unable to reach food/drink, isolated from other animals
    3: Intention to hide/corner, does not respond to stimuli (dying)

    - Clinical signs:
    0: None
    1: Hypothermia, fever, mild respiratory failure
    2: Infection of the surgical wound, moderate respiratory failure with muco-bloody secretions
    3: Heart failure, severe respiratory failure (cyanosis, open mouth)

    Score:
    - 1-5: Supervise the animals once a day.
    - 6-12: Provide supportive therapy if necessary.
    - Any animal with a score of 3 in any of the above parameters or with a total score >12 will be euthanized.
    NOTE: The animals should be monitored daily by the animal care staff and twice a week by the research and veterinary team.
  3. Although no pain and distress are expected from the procedure, if any animal shows signs of pain, give analgesic therapy (tramadol, oral, 2-4 mg/kg, daily). If any animal does not respond to analgesic medication and shows signs of chronic pain (very low probability), euthanize the animal with an anesthetic overdose (sodium thiopental, IV, 200 mg/kg).
  4. If the surgical wound shows signs of infection (low probability) despite the antibiotic therapy administered, treat the wound daily and initiate a new antibiotic regimen (cefquinome sulphate, IM, 2 mg/kg, daily).

10. Euthanasia method

  1. Under previous sedation and anesthesia, as previously described, administer an IV sodium thiopental overdose (200 mg/kg).
  2. Confirm cardiorespiratory arrest and death by monitoring vital signs (electrocardiogram, blood pressure, capnography).

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