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方法論記事

眼表面疾患の治療のための多血小板血漿ライセート

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DOI:

10.3791/63772

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2022年8月2日

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1Transfusion Medicine Unit, AUSL-IRCCS di Reggio Emilia, 2Interdepartmental Centre for Regenerative Medicine “Stefano Ferrari”, University of Modena and Reggio Emilia, 3Clinical and Experimental Medicine PhD Program, University of Modena and Reggio Emilia

この記事について

サマリー

血小板溶解物は、眼の表面疾患の治療のための新たなツールを表しています。ここでは、血小板ドナーから採取した血小板溶解液の調製、分注、保存、および特性評価の方法を提案する。

要約

さまざまな眼の表面疾患は、血液由来の点眼薬で治療されます。それらの使用は、眼の表面再生を促進する代謝産物および成長因子含有量のために臨床診療において導入されている。血液ベースの点眼薬は、さまざまな供給源(すなわち、全血または血小板アフェレーシスの寄付)から、および異なるプロトコル(例えば、異なる希釈および凍結/解凍サイクル)で調製することができる。この変動性は、臨床プロトコルの標準化を妨げ、その結果、臨床効果の評価を妨げます。方法論的手順を詳述し、共有することは、共通のガイドラインの定義に貢献する可能性がある。過去数年間、同種異系製品は、より高い有効性基準を保証するため、自家治療の代替として普及しています。その中で、多血小板血漿溶解物(PRP-L)点眼剤は簡単な製造手順で調製されます。イタリアのAUSL-IRCCSディレッジョエミリアの輸血医学ユニットでは、PRP-Lは血小板アフェレーシスの提供から得られます。この製品は、最初に0.9%NaClで0.3 x 109 血小板/ mL(1 x 109 血小板/ mLの平均濃度から開始)に希釈されます。希釈された血小板は凍結/解凍され、その後、破片を除去するために遠心分離されます。最終容量を1.45 mLアリコートに分割し、-80°Cで保存します。 患者に調剤される前に、点眼薬は無菌性についてテストされます。患者は血小板溶解物を-15°Cで最大1か月間保存できます。成長因子組成も無作為に選択されたアリコートから評価され、平均値がここで報告されます。

概要

血液由来製品は、創傷ケア1、顎顔面および整形外科手術、およびドライアイ疾患(DED)3などのさまざまな眼表面疾患2の治療に広く使用されています。DEDでは、涙液膜の恒常性は、涙液の生成および眼の表面の完全性に関与するさまざまな要因の異常な機能の結果として損なわれます4,5。

DEDは、原因と重症度の不均一性を特徴とします6,7,8 そして、老化、性別9、コンタクトレンズ、局所または全身薬10、またはシェーグレン症候群10のような既存の状態などのさまざまな要因の結果である可能性があります。軽度の症状にもかかわらず、DEDは世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼし、生活の質と医療システムにも影響を及ぼします6。

この病状に対して多くの治療法が報告されていますが、最も効果的な解決策についてはまだコンセンサスがありません12。今日まで、人工涙液は涙液膜の水性組成物を回復することを目的とした治療の第一線であるが、これらの代替物は天然涙液の主要な生物学的に活性な溶質を含まない6,11。血小板ベースの製品は、人工涙液の有効な代替品12,13と考えられていますが、その臨床効果、使用の推奨事項、および調製方法はまだ議論の問題です3。

血液ベースの製品は、代謝物14、タンパク質、脂質、ビタミン、イオン、成長因子(GF)、抗酸化化合物11、および浸透圧(300 mOsm / L)11の点で同様の組成を涙と共有します。それらの成分の相乗的活性を通して、それらは角膜上皮の再生を促進し、炎症性サイトカインの放出を阻害し、そして結膜における杯細胞の数およびムチンの発現を増加させる2,3。

これまでのところ、眼科用血液ベースの製品の不均一性が文献に記録されています。これらの製品は、献血者の起源、すなわち自家または同種、ならびに血液源、すなわち末梢血、臍帯血、血清、または血小板に従って分類することができる。

自家製品は最も普及していましたが3、同種異系製品は、より高い有効性と安全基準15を保証し、コストの大幅な削減を保証するため、現在、好ましい選択肢になりつつあります16,17。実際、以前の研究では、自己免疫疾患および/または全身性疾患の患者から得られた血液ベースの製品が、品質および機能の変化を示す可能性があることが証明されています6,16,17。血清ベースの点眼薬が最も普及しているという事実にもかかわらず、血小板ベースの製品は、有意なレベルの有効性を維持しながら容易に調製できるため、最近有効な代替品として確認されつつあります3,11。現在入手可能な血小板ベースの製品は、多血小板血漿(PRP)、多血小板血漿溶解物(PRP-L)、および成長因子に富む血漿(PRGF)に分けることができます3。

その中でも、PRP-Lは長寿命の冷凍品であるという利点があります。PRP-Lは、アフェレーシス、バフィーコート、さらには期限切れの血小板(PLT)18,19から調製することができ、無駄を大幅に削減します。アリコートは、-80°Cの輸血センターで数ヶ月間、または-15°Cの患者の自宅で短期間保管することができます。

PRP-LはGFが非常に豊富であり、眼の表面再生を刺激することが証明されています12,20,21。それにもかかわらず、この分野で報告された臨床研究はごくわずかであり、それらのすべてが自家源を使用していました3,22。PRP-Lは、その調製、調剤、および保管に関する標準化されたガイドラインがないため、眼表面疾患の治療に日常的に使用する前に、さらなる検証と特性評価が必要です3。

ここでは、イタリアのAUSL-IRCCSディレッジョエミリアの輸血医学ユニットで使用されるPRP-Lの製造、およびDED患者への調剤に関する詳細なプロトコルが共有されています。私たちは、科学界が標準的な調製方法を開発するのを支援することを目指しており、これにより、世界的な研究や臨床アプローチにおける均質性と一貫性が向上する可能性があります。

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プロトコル

成長因子の定量的評価に使用されるPRP-Lは、AUSL-IRCCSディレッジョエミリアで実施され、2019年1月10日にエリアヴァスタエミリアノルド倫理委員会によって承認された、再生目的のPRP製品の特性評価に関するより広範な研究内で収集されました(プロトコル番号2019/0003319)。ドナーは、ヘルシンキ宣言に従ってインフォームドコンセントを行いました。ドライアイ症候群の症状を監視するために臨床医によって日常的に使用されている眼表面疾患指数(OSDI)質問票の集計された匿名データを収集するために倫理的承認は必要ありませんでした。図 1A は、従ったプロトコルの概要を示し、 図1B の写真は、手順の主なステップを示しています。

1.多血小板血漿(PRP)収集

  1. PRPアフェレーシス
    1. このプロトコルでは、イタリアの法律に従って血小板ドナーを選択します:血小板ドナーは18〜65歳で、正常圧と血球数のパラメーターと血小板数が180 x 109 血小板/ L23以上である必要があります。適格なドナーは、寄付前1週間以内に抗血小板薬または抗凝固薬を服用することはできません。
    2. 製造業者の指示および国内法23に従って、自動採血システムを用いて血漿血小板アフェレーシスを行い、1単位の単一ドナー多血小板血漿(PRP)を得た。アデニンクエン酸デキストロース溶液A(ACD-A)抗凝固剤溶液でPRPを収集します。
      注:血小板アフェレーシスは連続的な手順で行われます。収集時間は40分から90分の範囲です。ドナーに送達されるACDの量と手順の時間は、ドナーの特性、例えば、ヘマトクリット値および針ゲージに依存する。
  2. PRPユニットの特性
    注:次のステップは通常、血漿血小板アフェレーシス手順中に自動採血システムによって自動的に実行されます。メーカーの取扱説明書をご確認ください。
    1. アフェレーシスによって収集されたPRPユニットを、保存時間全体でpH>6.4を維持するために必要な最小量の残留血漿を含む適切な量の保存液に再懸濁し、抗凝固剤溶液の正味平均最終容量180 mL(約40 mL)まで再懸濁します。.
      注:イタリアの法律によると、品質管理は血小板(PLT)数が少なくとも2.0 x 10 11 PLT /ユニットであり、残留白血球が1 x10 6 細胞/ユニット未満であることを評価する必要があります。
    2. ロイコデプレットし、照射したPRPを血小板振盪機で22°C±2°Cで最大5日間保存してから、さらに操作します23。
  3. PRP希釈
    1. PRP希釈を開始する直前に、メインバッグからピアススパイクを通して採取したサンプルを使用して、血球計算盤でPLTカウントを実行します。
      注意: クラスIIバイオハザードフードの下で無菌状態で次のステップを実行します。手順中は、個人用保護具(白衣、手袋、ゴーグル)を着用してください。
    2. PRPを適切な量の滅菌0.9%NaClで最終濃度0.32 x 10 9 ± 0.03 x10 9 PLT / mLに希釈し、末梢血中の平均PLT濃度をシミュレートします。
    3. 血液バッグのピアススパイクを利用して、希釈したPRPを300 mLの空の収集バッグに分割して、正味容量190 mL /バッグに到達します。
    4. 残留希釈PRP(通常1 mL)のアリコートを使用して、微生物汚染の可能性を評価する品質管理を実行します。微生物学研究所で製造元の指示に従って無菌アッセイを実行します(材料表を参照)。
      注:少量の血液検体から好気性微生物(主に細菌と酵母)の定性的培養と回収を行うことができる好気性血液培養に固有の培養バイアルを使用してください。
    5. 解凍する前に、希釈したPRPバッグを-80°Cで最大2か月間保管してください。

2.多血小板血漿溶解液(PRP-L)製剤

  1. 解凍
    1. 解凍手順を開始する前に、温浴が37°Cに設定されていることを確認してください。 PRPバッグを温かいお風呂に入れ、完全に解凍するまで待ちます。
  2. PRP-L コレクション
    1. PRPバッグを3000 x g で室温で30分間遠心分離します。
      注意: 次のステップは、クラスIIバイオハザードフードの下で無菌状態で実行する必要があります。
    2. トランスファーバッグのピアススパイクを利用して、遠心分離バッグを空の滅菌300mLトランスファーバッグに接続します。破片を避けながら、PRP-L上清を慎重に新しいバッグに移します。可能であれば、バッグプレスを使用してください。
    3. PRP-Lユニットの接続チューブをバッグシーラーでシールします。
  3. PRP-L アリコート
    注:190 mL PRPを含む始動ユニット(ステップ1.3.3を参照)は、2つの点眼キットを充填するのに十分です(血液成分からの点眼剤の適用と保存に使用される特定の医療機器の詳細については、 材料の表を参照してください)。点眼薬キットは、事前に接続されたシリンジの上にストリングバイアル全体を配置し、抗菌フィルターを除外するために活栓の中央の矢印を左に向けて、クラスIIフードの下で開く必要があります。
    1. 滅菌シリンジで30〜60mLのPRP-Lを収集し、シリンジを充填ラインのルアー/ロック接続にリンクします。
    2. 製造元の指示に従って、活栓を半回転させて、PRP-L含有シリンジと事前に接続されたシリンジの間のラインを開きます。事前に接続されたシリンジにPRP-Lを充填します。
    3. PRP-Lシリンジを外し、ルアー/ロック接続のチューブキャップを閉じて、活栓を元の位置に回転させます。点眼キットシリンジを使用して、バイアルにPRP-Lを充填します。
    4. 手順 2.3.1.-2.3.3 の手順を繰り返します。すべてのアプリケーターバイアルが満たされるまで。各アプリケーターが適切に充填されていることを確認してから、バッグシーラーで個別に密封します。
    5. 新しい点眼キットで手順を繰り返します。
    6. 微生物汚染の可能性を評価するために、残留希釈PRP-Lの少量のアリコートを使用してください(ステップ1.3.4を参照)。
      注意: 液体が誤ってストリングの端にある抗菌フィルターに到達した場合、吸引シリンジが抵抗に反対し、充填を妨げる可能性があります。充填サイクルを続けるには、ストリングの端にある抗菌疎水性フィルターからストリングの端部を約5/6アリコート持ち上げます。この位置で、すでに空気で満たされている新しい滅菌注射器(30 mL容量)を使用します。抗菌フィルターのメスルアー/ロックを接続し、シリンジのプランジャーを強く繰り返し押して、血液成分の残留物をすべて取り除き、抗菌フィルターの膜に液体がないようにします。シリンジを取り外し、残りのバイアルを満たします。
  4. PRP-L ストレージ
    1. 各アプリケーターに適切なラベルを付け、ビニール袋に入れます。ドナーの血液型を強調するように注意しながら、ビニール袋にもラベルを付けます。
    2. イタリアの法律23 およびガイドライン24に従って、患者の割り当て前に最大24か月間-80°Cで保管してください。

3. PRP-Lディスペンセーション

  1. 好ましくはPRP-L血液型を一致させることによって患者割り当てを行う。クールボックスを使用してPRP-Lアプリケーターバイアルを配送し、各アプリケーターバイアルに約45滴に相当する1.45mLのPRP-Lが含まれていることを確認します。アプリケーターバイアルは、-15°Cで最大1か月間患者の自宅で保管できることを患者に指示します。

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結果

血清由来の点眼薬(眼表面疾患の治療に最も頻繁に使用される血液ベースの製品)を使用する理論的根拠は、循環血小板にほぼ完全に由来するGFの含有量にあります。PRPには、末梢血血清と比較して有意に多くの血小板(およびその結果として血小板由来GF)が含まれており、0.15 x 10 9-0.45 x10 9 PLT / mLの範囲です。.イタリアの法律によると、PRP単位の血小板数は少なくとも0.9 x 10 9-1x 10 9 PLT / mLである必要があります。したがって、血清点眼薬の有効性をシミュレートする製品を得るには、ライセート調製前にPRPを生理的血小板含有量に希釈する必要があります。

それにもかかわらず、組織修復は主に血小板由来GFによって引き起こされるため、PLTカウントだけでは眼表面疾患の効果的な治療に誤解を招く可能性があります。血液由来の点眼薬で最も一般的に治療される眼疾患であるDEDでは、涙液膜の生成と恒常性が損なわれます。したがって、DEDの治療のための血小板ベースの製品も、涙...

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ディスカッション

近年、眼の表面病理に対する血小板ベースの製品の臨床使用が増加しているが、それらの普及は科学的堅牢性の欠如によって妨げられている。これは主に、ドナーソースと調製プロトコルの幅広い異質性によって引き起こされ、それらはしばしば完全に開示されていないか、それらが調剤される目的のために特別に設計されていません。特に、アフェレーシスによって収集された血小板ベースの製品に関する情報はまだ不足しています。したがって、本研究の目的は、DEDの治療のためのアフェレーシスによって得られた多血小板血漿溶解物(PRP-L)の段階的な処理を説明することでした。

PRP-Lは、他の血液ベースの製品よりも多くのGFを含むため、点眼剤の製造に最適な供給源であり22、血清またはPRPと比較した場合、その製造または保管は安価で簡単です。PRP-Lを得るために、血小板を溶解(通常は1回以上の凍結および融解サイクルを経て)して、その内容物を放出する。このプロセスは、組織再生を刺激する活性分子に富む溶液を保証する22,26

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開示事項

著者は利益相反を宣言しません。

謝辞

著者らは、ドナー由来の血小板濃縮物を提供してくれた「カサ・デル・ドノ・ディ・レッジョ・エミリア」に感謝したい。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
Equipments
Seal Mobilea IIFresenius Kabi(ドイツバッグシーラー
HeraSafeフードヘレウス・インスツルメンツ(ドイツClass II バイオハザードフード
MCS+ 9000 Mobile Platelet Collection SystemHaemonetics(イタリア)血小板、赤血球、血漿、または混合血液成分を提供するための自動血漿および多成分収集装置
血小板シェーカー、PF396iヘルマー、米国血小板シェーカー
Raycell X線血液照射器MDS ノルディオン、カナダX線血液照射器
ROTIXA 50RSHettich Zentrifugen、ドイツ高速酸素分離機
シスメックス XS-1000iシスメックス ヨーロッパ GMBH ドイツ血小板数計算計算計
温浴 WB-M15Falc Instruments(イタリア) 温浴
<ストロング>素材
ACD-A 抗凝固剤 AFenwal Inc., USADIN 00788139血小板アフェレーシス (1000 ml)
BD BACTEC Peds Plus/F 培養バイアルBDBiosciences, USABD 442020無菌アッセイ
BD BACTEC Peds Plus/F 培養バイアルBD Biosciences, USA442020無菌アッセイ用バイアル2
BD Luer Lok SyringeBD Plastipack, USA300865少なくとも4本の滅菌シリンジ(50ml)
Bio-Plex Human Cancer Panel 1BioRad Laboratories, USA171AC500MPDGFアイソフォーム評価
用標準パネルBio-Plex Human Cancer Panel 2BioRad Laboratories, USA171AC600MEGF評価用標準パネル
Bio-Plex MAGPIX Multiplex ReaderBioRad Laboratories, USAMagpixこの装置は、機能化された磁気ビーズを使用した複数のイムノアッセイを可能にします。
Bio-Plex Pro TGF-b AssayBioRad Laboratories, USA10024984TGFb アイソフォーム評価のためのセットとスタンダード
BioRetARIES s.r.l., ItalyA2DH0020血液バッグ用のピアススパイクが少なくとも4本
血チューブBD Vacutainer, USA367835血小板カウントを行うために必要チューブ1
本目薬キット。col medical device for application and preservation of eye drops from haemocomponentsBiomed Device s.r.l., ItalyCOLC50Eye drops kit.各PRPユニットに少なくとも2つのキットを採取
ヒトがん PDGF-AB/BB セット 1x96wellBioRad Laboratories, USA171BC511PDGFアイソフォーム評価用セット
Human Cancer2 EGF Set 1x96wellBioRad Laboratories, USA171BC603MEGF評価用セット
NaCl 0.9% 滅菌溶液Baxter S.p.A., ItalyB05BB011000 ml
OSDI QuestionnaireAllergan Inc., USAOSDIOcular Surface Disease Index Questionnaire
Piercing spikeBioRet ARIES s.r.l., ItalyBS051004Spike Platelet
Additive Solution A+ T-PAS+TERUMO BCT Inc., Italy40842濃縮血小板用防腐剤溶液 (1000ml)
Software ExcelMicrosoft, USAExcelData analysis software
Teruflex Transfer bag 1000 mlTERUMO BCT Inc., ItalyBB*T100BM1 for PRP dilution
Teruflex Transfer bag 300 mlTERUMO BCT Inc., ItalyBB*030CMPRPユニットごとに少なくとも6
) ) 本以上 採個 回収

参考文献

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