方法論記事

連続フローリアクターにおけるスケーラブルなバルツ・シーマン反応プロトコル

DOI：

10.3791/64937

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2023年2月10日

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1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

この記事について

サマリー

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Balz-Schiemann反応によってアリールアミンからフッ化アリールを合成するための詳細なスケーラブルな連続フロープロトコルが提示されています。

要約

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芳香族フッ化物の需要は、製薬およびファインケミカル業界で着実に増加しています。Balz-Schiemann反応は、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム中間体の調製と変換 を介して 、アリールアミンからフッ化アリールを調製するための簡単な戦略です。ただし、スケールアップ時のアリールジアゾニウム塩の取り扱いには重大な安全上のリスクがあります。危険を最小限に抑えるために、効率的なフッ素化を促進しながらアリールジアゾニウム塩の分離を排除するキログラムスケールで正常に実行された連続フロープロトコルを紹介します。ジアゾ化処理は10°Cで滞留時間10分で行い、続いて60°Cで滞留時間5.4秒で約70%の収率でフッ素化処理を行った。この多段階連続フローシステムの導入により、反応時間を大幅に短縮しました。

概要

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バルツ・シーマン反応は、溶媒1,2なしでArN2 + BF4−を加熱することにより、ジアゾニウム基をフッ素で置換する古典的な方法です。この反応は多種多様なアリールアミン基質に適用できるため、製薬またはファインケミカル産業の高度な中間体に頻繁に利用されるアリールアミンの合成に一般的に適用可能なアプローチとなっています2,3。残念ながら、Balz-Schiemann反応では過酷な反応条件がしばしば採用され、この反応により爆発性の可能性のあるアリールジアゾニウム塩4,5,6,7,8が生成されます。Balz-Schiemann反応に関連する他の課題は、熱分解プロセス中の副生成物の形成とその適度な収率です。副生成物の形成を最小限に抑えるために、熱脱ジアゾ化は、非極性溶媒中またはニートジアゾニウム塩

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プロトコル

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注意: 製品安全データシート(MSDS)に従って、関連する材料の適切な化学物質の取り扱いについて、ここに記載されている化学物質の特性と毒性を注意深く確認してください。使用される化学物質のいくつかは健康に有害であり、特別な注意を払う必要があります。これらの物質の吸入や皮膚との接触を避けてください。プロセス全体を通して適切なPPEを着用してください。

1.連続フロープロトコル用のフィードの準備

  1. BF3· を購入するEt2Oの濃度は8.1ミリモル/ mLです。ガラス瓶に2.5kgのBF3·飼料AとしてのEt2O。
  2. 基質1の溶液をフィードBとして調製し、メカニカルスターラーで12.7Lのテトラヒドロフラン(THF)を清潔な50L容器に加える。150 rpmでスターラーを始動し、2-メチルピリジン-3-アミン(0.5 kg)を上記の容器に注意深く加えます。完全に溶解しているか目視で確認してください。次に、攪拌機を停止し、溶液を容器に移し、フィードAとしてラベル付けします。
    注意: THFのカールフィッシャー(KF)反応の水分含有量が0.5%w / w未満であることを確認してください。水分含有量は、加水分解されたOH Imp-1などの副産物の生成に影響を与えます。そのため、無水THFを使用しました。反応混合物の含水率が1%....

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結果

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モデル反応を図2に示します。2-メチルピリジン-3-アミン(図2の化合物1)を出発物質として選択し、Balz-Schiemann反応を介して2-メチルピリジン-3-フルオリド(図2の化合物3)を調製しました。実験パラメータは、反応温度と滞留時間を変化させることによって体系的に調査されました。供給物AはTHF中の0.35M 2−メチルピリジン−3−アミンである。フィードBは純粋なBF3·Et2Oは8.1 Mの濃度です。フィードAとフィードBは、最初に予混合および冷却マイクロフローモジュールに導入されました。次いで、フィードCを動的混合フロー反応器に投入し、予め混合した化合物1とBF3・3・sとを合流させた。ジアゾニウム塩の生成のためのEt2O。固体は、チューブブロッキングすることなくダイナミックチューブ反応器内でスラリー状態まで十分に分散した。化合物のモル比.......

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ディスカッション

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Balz-Schiemann反応の連続フロープロトコルは、マイクロチャネルフローリアクターと動的混合フローリアクターの組み合わせによって成功裏に実行されました。この戦略は、バッチプロセスと比較していくつかの利点を備えています:(i)制御されたジアゾニウム塩形成により安全です。(ii)-20°Cに対して10°Cというより高い反応温度の方が適しています。(iii)ジアゾニウム中間体を単離することなく、1つの連続プロセスで2つの工程がより効率的である。具体的には、化学変換に加えて、フロープロセスの信頼性は主に機器の安定性に依存するため、連続フロー機器のセットアッププロセスはこのプロトコルにとって重要です。簡単に言えば、このプロトコルは、バッチ条件下でジアゾ化してさらに反応させることが不可能な広範囲のアリールアミン基質で使用するための技術を提供します。

このスケーラブルなBalz-Schiemann連続フロープロジェクトの後のフロー技術開発について共有すべき経験がいくつかあります。流動プロセスの開発方法を検討するとき、固体形成は重要なパラメータです。この状況では、次の戦略を試すことができま.......

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開示事項

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このプロトコル内の著者のいずれも、競合する金銭的利益または利益相反を持っていません。

謝辞

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深セン科学技術プログラム(助成金番号KQTD20190929172447117)の支援に感謝します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
2-メチルピリジン-3-アミンRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, KF & LE;0.5%
316Lピストン定流量ポンプOushisheng(北京)技術有限公司DP-S200
BF3。Et2OWhmall.comB802217
クエン酸Titan Technology Co., LtdG83162G
con.HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M  
動的混合流反応器Autichem LtdDM500316L reator with 500 mL of internal volume
HeptaneShenzhen HuachangHCH606Water by KF ≤0.5%
マイクロフローリアクターコーニングリアクターテクノロジー株式会社G1 Galss AFRガラスモジュール、内容積9mL
PTFEピストン定流量ポンプサノタック中国MPF1002C
水酸化ナトリウムFoshang Xilong Huagong1010310101700
tert-ブチルメチルエーテルTitan Technology Co., Ltd01153694
tert-ブチル亜硝酸塩Whmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co., Ltd1152930水 by KF ≤0.5パーセント

参考文献

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  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.

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