膵臓は、外分泌組織と内分泌組織を含む 2 つの異なる機能セグメントを含む器官です。外分泌組織の主な細胞成分には、食物の消化を助ける酵素を放出する腺房細胞と乳管細胞が含まれます。内分泌コンパートメントはランゲルハンス膵島で構成されており、アルファ細胞とベータ細胞はグルカゴンとインスリンホルモンの放出を制御することにより、グルコース代謝の調節に重要な役割を果たします。外分泌および内分泌コンパートメントの細胞機能障害は、1 型および 2 型糖尿病、膵炎、がんなどの病的状態を引き起こします。これらの異なるシステムを調節するメカニズムは完全には理解されていません。このコレクションの目標は、健康と病気の間の膵臓生物学の理解を深めるのに役立つ補完的な方法をまとめることです。
インスリン分泌ベータ細胞の機能不全または死は、世界中の人口の約10%が罹患している壊滅的な病気である糖尿病につながります1。したがって、細胞機能を回復し、ベータ細胞の損失を防ぐ治療法を見つけるには、ベータ細胞の生理機能を理解することが重要です。細胞内カルシウムシグナル伝達は、ベータ細胞からのインスリン分泌を含む多くの細胞機能を調節します。主要なインスリン分泌促進剤であるグルコースは、ベータ細胞の細胞内カルシウム振動を引き起こします。これらの振動の同期は、膵島の機能にとって重要です。グルコース代謝を調節する重要な微生物器官として、膵島は多くの動物種で保存されています。Delgadilloらによるプロトコルでは、著者らはゼブラフィッシュモデルを使用して、in vivoでベータ細胞機能を研究しています。in vivo イメージングを実行するために、幼虫段階でのゼブラフィッシュの光学的透明性を利用します。著者らは、蛍光レポーターを発現するトランスジェニック株を使用して、グルコース刺激に応答したカルシウム振動を追跡するためにライブCa2+イメージングを実施しました2。高等脊椎動物では、ゼブラフィッシュとは異なり、すべての段階の膵臓は不透明な腹腔内にあります。イメージングのこの生物学的制限を回避するために、マウスの腹腔内に透明な窓を挿入する外科的処置を必要とする「生きた窓」モデルが記述されました3。この窓は、光学的透明性を生み出し、腹腔内の腸から膵臓を隔離するように設計されており、これにより膵臓はイメージングウィンドウの隣の所定の位置に固定されたままにすることができます。著者らは、血管生物学、膵島、腺房細胞組織、膵臓がんなどの複数のモデルをイメージングすることにより、in vivoイメージング法の有用性を説明しています3。前述のin vivo技術2,3は、動物の外科的操作の専門知識、遺伝子操作の容易さ、およびヒト生物学と比較した場合の遺伝的類似性を含む、明確な利点と制限を持つ直交アプローチです。
動物モデルでは in vivo 操作が可能です。ただし、ヒト組織を使用した非臨床環境での実験には、in vitroアプローチが必要です。最近、外科的生検または死後ドナー中に得られた生体標本に由来する生体組織スライスを使用する方法により、膵臓生物学に関する貴重な洞察が得られました4,5,6。ヒト組織はヒトの病気に最も関連していますが、ヒト組織は限られた生物学的資源であることを考えると、マウス組織はヒトの病気のモデル化にも役立ちます。そのため、Stožerらでは、著者らはマウス組織からの組織スライスの腺房、膵島、および管成分のカルシウムイメージングを実施しています7。これらの結果は、内分泌生物学および外分泌生物学の複数の側面を研究する上で意味があります。ヒト糖尿病組織を使用して糖尿病の病理をモデル化するために、膵島と免疫細胞の相互作用、および糖尿病中のベータ細胞機能を追跡する方法を説明しているHuberらによって組織スライスが準備されました8。共焦点顕微鏡を使用して、著者らは生体および死体イメージングを実施し、糖尿病ドナー(マウスNODおよびヒトT1D)の膵島からの機能的カルシウム反応も記録しました。さらに、免疫細胞が膵島を攻撃するときに発生する1型糖尿病自己免疫の文脈で、著者らは、生きたスライス8の免疫細胞を追跡するためにin situ細胞標識を実行しました。重要なのは、スライスモデルが、膵臓組織のすべての細胞構造成分を含む唯一の現在のモデルを記述していることです。血流は循環から遮断されていますが、著者らは、免疫、膵島、腺房、および血管要素間のパラクリン相互作用をモデル化できるin vitroモデルを重要に説明しています5,9,10,11。
in vitroおよびin vivoアプローチとは異なり、Felix-Martinezらは、再構成された膵島の形態学的および接続性を定量的に研究するためのインシリコアプローチを説明しています12。膵島ホルモン分泌物(インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン)の拍動性に基づいて機能シミュレーションを実施しました。このアプローチの応用は、正常および変化した細胞比状態(すなわち、糖尿病中のベータ細胞の喪失)中の膵島をモデル化する場合、または細胞融合ベースのオルガノイドアプローチ13,14,15に特に役立ちます。
内分泌膵臓がグルコース代謝を制御するのに対し、外分泌膵臓は消化を助けるために胃腸経路への酵素の分泌を制御します。まれではありますが、乳管閉塞によって引き起こされる膵臓の炎症は、急性膵炎を引き起こす可能性があります。Zhouらは、外科モデルを使用して急性膵炎を調査する方法について説明しています。ここで、著者らは、タウロコール酸ナトリウムを胆膵管に注射することによる化学誘導技術を使用しています。著者らは、全生存期間、炎症細胞の存在、アミラーゼやリパーゼなどの膵臓酵素の蓄積の増加に有意な変化があることを発見しました16。このモデルが膵炎生物学の重要な要素を要約していることを考えると、この方法は、この生命を脅かす状態の患者に対する新しい前臨床薬の検証にとって重要になります。
内分泌系および外分泌系の機能不全は、即時の生命を脅かす結果をもたらし、長期的な慢性的な問題も引き起こします。実際、いずれかのシステムの機能不全の結果は、膵臓がん中の患者のほぼ 47% に発生する、新たに発症した糖尿病などの複数のシステムの機能障害につながることがよくあります17,18。膵臓の病態生理学をよりよく理解し、モデル化するための継続的な努力は、糖尿病、慢性膵炎、癌などの膵臓疾患の治療のための新しい戦略を理解し、開発する能力を向上させるでしょう。ここで説明する方法は、膵臓の健康と病気に重要な生物学を研究するために研究者が使用するツールの組織的な配置を示しています。