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心臓リモデリングという用語は、1980年代初頭に心筋梗塞(MI)モデルでHochmanとBulkleyによって最初に造られて以来、さまざまなストレッサーによって引き起こされる心臓の構造または機能の変化を表すために使用されてきました1,2。リモデリングされた心臓は、収縮期または拡張期の機能障害、不整脈、心室壁肥大、瘢痕化、血管異常、線維症、筋細胞死、炎症、代謝障害、および細胞および分子の変化を示す可能性があります3.この心臓リモデリングの結果は、多くの場合、心不全です。動物モデルは、疾患のメカニズムを特定し、心臓のリモデリングを弱めて逆転させるための介入戦略を模索するために不可欠なツールです。この方法コレクションの目的は、心臓リモデリングのマウスまたはミニブタモデルを開発するための革新的なアプローチを導入することです。さまざまな動物を含めることで、げっ歯類を使用する基本的な探索的調査から豚の前臨床モデルへの研究の移行が可能になります。著者らが使用した戦略には、マウスの右冠動脈結紮によって誘発される右心室心筋梗塞4、マウスのプログラムされた電気刺激誘発性不整脈5、ブタの冠動脈バイパス移植(CABG)によって誘発される静脈移植症6、マウスの大動脈弁閉鎖不全症による心容量過負荷7、ブタの下行大動脈収縮によって誘発される駆出率が維持された心不全(HFpEF)8が含まれます、マウスの血圧を制御するためのアンジオテンシンII注入と腎除神経の併用9、およびマウス心臓におけるヒト相同遺伝子である心臓ミオシン重鎖7遺伝子(MYH7)の変異10。さらに、著者らは、患者11の心臓磁気共鳴特徴追跡(CMR-FT)、マウスおよびブタの心エコー検査4、7、8、10、マウスの電気生理学的記録5、マウスの血行動態測定4,7、マウスまたはブタの心臓組織学4,6、7、8、9、10、およびバイオマーカー6、8、9。
心筋梗塞は、心臓リモデリングの最も一般的な原因です12。右心室の関与は、下心筋梗塞による死亡リスクの増加と関連していることが知られています13,14。左冠動脈結紮モデルは、MI15,16 の臨床的特徴をシミュレートするために広く使用されています。したがって、Liaoら4は、右冠動脈の永久結紮を使用して右心室心筋梗塞に焦点を当てたマウスモデルを開発しました。著者らは、右心室機能、血行動態、および組織学を決定するためのマウス心臓手術の手順と方法を実証しています。さらに、マウスの冠状血管ギプスの代表的な画像が提供されています。右心室心筋梗塞モデルの導入は、めったに調査されていない右心における心筋梗塞後の心臓リモデリングを引き起こすメカニズムの理解を促進します。
CABG は、長期にわたる心筋梗塞または多血管冠動脈疾患の治療に使用されます。しかし、静脈移植片は病理学的変化を起こし、手術後に再閉塞し、静脈移植症を引き起こす可能性があります17。Li et al.6 は、内乳静脈を移植片として使用したブタの CABG 手順を詳述しています6。さらに、著者らは、ブタ気管挿管の方法と左内乳静脈の採取手順を実証しています。このモデルは、静脈移植片の開存性を維持したり、移植片の有害なリモデリングを軽減したりする治療をテストするために使用できます。
心房性不整脈および心室性不整脈は、急性心筋梗塞の患者で頻繁に診断されます18,19。マウスモデルは心拍数が高く、体のサイズが小さいため、不整脈の研究という点では限界がありますが、研究者らはマウスの心電図を記録して操作し、心筋梗塞後の心臓の電気的変化について貴重な洞察を得ることに成功しました。これに関連して、Lu et al.5 は、プログラムされた電気刺激と孤立した心臓灌流を組み合わせて、心筋梗塞マウスの心室頻拍性不整脈を研究しています。著者らはまた、マウスおよびラットの心室における組換えウイルスの心エコー検査ガイド下注射の使用を実証している。この記事で説明されている技術は、心筋梗塞後の有害な心臓リモデリングに関連する心調律障害を研究するのに役立ちます。
心房性不整脈は、心房リモデリングと機能不全の独立した危険因子です。Wang et al.11 は、CMR-FT を適用して患者の左心房の緊張と心房機能を評価し、心房機能障害の正確な評価を可能にします。臨床MRI診断技術の進歩に伴い、研究者はこのアプローチを採用して、マウスおよびブタモデルにおける心臓の構造的および機能的異常を評価しています20,21。Wangら11によって提示された方法は、大型動物モデルで心房機能を評価するためにも使用できます。
心臓容積過負荷は、拡張期血液が大動脈から左心室に漏れる状態である大動脈弁閉鎖不全症によって引き起こされる可能性があります22。Framingham Heart Studyに基づくと、男性と女性における大動脈弁閉鎖不全症の有病率はそれぞれ13%と8.5%です23。Wu et al.7 は、心臓弁膜症によって引き起こされる心容量過負荷を模倣する大動脈弁閉鎖不全症のマウス モデルを提示します。このプロトコルでは、大動脈弁破裂手術は高解像度超音波のガイダンスの下で行われます。モデルの弁の心機能、血行動態への影響、および穿刺部位が提示されます。
心不全患者の約半数はHFpEF24に分類されます。Liら8は、下行大動脈の正確な収縮によって誘発されるHFpEFのミニピッグモデルを確立します。著者らは、開胸手術、大動脈圧測定装置のセットアップ、経胸壁心エコー検査を使用した測定、および心室リモデリングプロセスを実演します。
Wang et al.9 は、マウスの高血圧を制御し、心肥大を軽減するための腎交感神経除神経プロトコルを実証しています。このマウスモデルでは、著者らはまずアンジオテンシンIIを含む浸透圧マイクロポンプを埋め込み、次に繊細なアプローチを使用して腎動脈壁の神経終末を脱感作した。さらに、マウス腎動脈の解剖学的画像が提示されます。この適切に設計されたモデルは、高血圧によって引き起こされる心臓リモデリングのメカニズムの研究に役立ちます。
肥大型心筋症は最も一般的な遺伝性心疾患であり25 であり、サルコメア遺伝子変異は肥大型心筋症の主な原因です。これに関連して、Xia et al.10 は、この疾患に関連する遺伝的要因を理解するための包括的な方法を示しています。著者らはまず、エクソーム配列とバリアント分離解析を使用してMYH7バリアントを特定し、次にMYH7遺伝子に点変異を持つマウスモデルを作成します。心肥大の病理学的表現型は記事に示されています。
この方法コレクションに含まれる著者は、既存の手順を改善したり、新しい技術を採用したりすることにより、心臓リモデリングのさまざまなモデルを確立しました。これらの革新的なモデルは、心臓リモデリングの分子メカニズムを明らかにし、人間の状態の理解を深め、患者の転帰を改善し、寿命を延ばす新しい治療および診断戦略を作成するために開発されることが期待されています。