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方法論記事

皮内微小透析:ヒトにおける微小血管機能障害の新しいメカニズムを調査するためのアプローチ

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⸱

DOI:

10.3791/65579

⸱

2023年7月21日

 ,  ,  , 
1Department of Kinesiology, The Pennsylvania State University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

皮内微小透析は、健康と疾患における微小血管機能を調査するために使用される低侵襲技術です。この技術には、用量反応と局所加熱の両方のプロトコルを利用して、皮膚循環における血管拡張と血管収縮のメカニズムを調べることができます。

要約

皮膚血管系は、ヒトの微小血管機能を評価するために使用できるアクセス可能な組織です。皮内微小透析は、皮膚循環における血管平滑筋および内皮機能のメカニズムを調査するために使用される低侵襲技術です。この技術により、心血管疾患発症リスクの指標である一酸化窒素を介した血管拡張の減少によって指標化された微小血管内皮機能障害の病態生理の薬理学的解剖が可能になります。この技術では、皮膚の真皮層にマイクロ透析プローブを配置し、レーザードップラー流量測定プローブを備えた局所加熱ユニットをプローブの上に配置して、赤血球フラックスを測定します。局所的な皮膚温度を直接加熱してクランプまたは刺激し、薬理学的薬剤をプローブを通して灌流して細胞内シグナル伝達経路を刺激または阻害し、血管拡張または血管収縮を誘発したり、目的のメカニズム(補因子、抗酸化物質など)を調べたりします。皮膚血管コンダクタンスを定量化し、病態における内皮機能障害のメカニズムを明らかにすることができます。

概要

心血管疾患(CVD)は、米国における主要な死因です1。高血圧(HTN)は、脳卒中、冠状動脈性心疾患、心不全の独立した危険因子であり、米国人口の~50%以上が罹患していると推定されています2。HTNは、独立したCVD(原発性HTN)として発症することもあれば、多発性嚢胞腎や内分泌障害などの別の疾患の結果として発症することもあります(続発性HTN)。HTNの病因は多岐にわたるため、HTNで観察される根本的なメカニズムと末端臓器の損傷の調査は複雑です。HTNに関連する末端臓器損傷の病態生理学に関する多様で新しい研究アプローチが必要です。

CVDの最も初期の病理学的徴候の1つは、一酸化窒素(NO)を介した血管拡張の障害を特徴とする内皮機能障害です3,4,5。血流媒介性拡張は、CVDに関連する内皮機能障害を定量化するために使用される一般的なアプローチですが、微小血管床の内皮機能障害は、大きな導管動脈の内皮機能障害とは無関係であり、前兆である可能性があります6,7,8。さらに、抵抗細動脈は、導管動脈よりも局所組織によってより直接的に作用し、酸素が豊富な血液の送達をより直接的に制御します。微小血管機能は、有害な心血管イベントフリー生存を予測します9,10,11。皮膚微小血管系は、生理学的および薬理学的血管収縮または血管拡張刺激に対する反応を調べるために使用できるアクセス可能な血管床です。皮内微小透析は低侵襲技術であり、その目的は、標的を絞った薬理学的解剖を用いて、皮膚微小血管系における血管平滑筋と内皮機能の両方のメカニズムを調査することです。この方法は、薬理学的解剖を許さない閉塞後反応性充血や、薬理学的送達を可能にするが作用機序の精度が低いイオントフォレーシスなどの他の技術とは対照的である(他の場所で徹底的にレビューされている12)。

この技術の開発と使用の背後にある理論的根拠は、他の場所で広くレビューされています13。このアプローチは、もともとげっ歯類の神経学的研究で使用するために開発され、その後、体温調節の観点から活発な血管拡張の根底にあるメカニズムを調査するために最初にヒトに適用されました。1990年代後半には、この方法を使用して、皮膚の局所加熱に関する神経および内皮メカニズムの両方を調べました。それ以来、この技術は皮膚の多くの神経血管シグナル伝達メカニズムを調査するために利用されてきました。

この技術を用いて、私たちのグループと他の人は、脂質異常症、原発性老化、糖尿病、慢性腎臓病、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、大うつ病性障害を含むがこれらに限定されないいくつかの臨床集団の微小血管系における内皮機能障害のメカニズムを調べました14,15,16,17,18,19、および高血圧20,21、22、23、24。例えば、以前の研究では、CVDのリスクが高い子癇前症の既往歴のある正常血圧の女性は、正常血圧妊娠の病歴のある女性と比較して、皮膚循環におけるNO媒介性血管拡張が減少したことがわかりました20。別の研究では、原発性HTNと診断された成人は、健常者と比較して微小血管系におけるアンジオテンシンII感受性の増加を示し21、原発性HTN患者における慢性スルフヒドリル供与降圧薬物療法は、血圧を低下させ、硫化水素とNOを介した血管拡張の両方を改善することが示されています22。Wongら23は、2017年の米国心臓協会および米国心臓病学会のガイドライン24で分類されているように、HTNステージの増加に伴う内皮機能障害の進行の発見と一致して、高血圧症の成人における感覚介在性および非媒介性血管拡張障害を発見しました。

皮内微小透析技術により、健康状態や病態における微小血管機能のメカニズムを厳密に制御することができます。そこで、本稿では、当グループなどが適用している皮内微小透析技術について述べることを目的とする。アセチルコリン(ACh)による内皮の薬理学的刺激の両方の手順を詳述して、用量反応関係と内因性NO産生の生理学的刺激を39°Cまたは42°Cの局所加熱刺激プロトコルで調べます。各アプローチの代表的な結果を提示し、この手法から生じた所見の臨床的意味合いについて説明します。

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プロトコル

すべての手順は、参加者の募集前にペンシルベニア州立大学の治験審査委員会によって承認されます。

1. 設備のセットアップ

  1. 局所加熱ユニットとレーザードップラー流量計をオンにします。
    注意: どちらも、製造元の指示に従って、データ収集の前に校正する必要があります。レーザードップラー流量計は、100 Hz(100サンプル/分)でサンプリングし、データ収集ソフトウェアで連続的に記録するデータ収集ハードウェアに接続する必要があります。他のデータ収集ハードウェアやソフトウェアも使用できますが、わかりやすくするために、残りの手順はPowerLabハードウェアとLabChartソフトウェアの機能を反映しています。
  2. LabChartソフトウェアファイルを開きます。
    注:必要なデータ入力と継続的なデータ収集機能を備えた参照ファイルを事前に作成する必要があります。各マイクロダイアリシス部位に対応するレーザードップラーと局所ヒーターごとに1つのパネルが必要であり、パネルはデータ収集ハードウェアユニットの適切なチャンネル入力に対応している必要があります。

2. 微小透析ファイバーの配置

  1. 前腕の腹側にある皮膚の大きな目に見える血管を特定し、それらを油性マーカーで示します(必要に応じて止血帯を利用して血管を視覚化します;色素沈着の濃い皮膚の血管を特定するには、触診への依存度が高くなる場合があります)。
  2. ベタジン綿棒を使用して、マークを取り囲む領域と周囲の寛大な部分を綿棒で拭きます。.ベタジンをアルコール綿棒で拭き取ります。皮膚の滅菌領域を滅菌ドレープで覆い、~5分間氷を当てて領域を麻痺させます。.
  3. 氷を取り除き、イントロデューサー針(23 G、長さ25 mm)を上向きに面取りして、皮膚の真皮層に2〜3 mmの深さで挿入します(個々の皮膚の厚さによって異なります)。真皮層に留まるように注意しながら針を進め、挿入点から~20mm皮膚から出ます。
    注意: 皮膚への適切な配置の深さを確認するには、針の形状が見えて簡単に触知できる必要がありますが、針の色は隠す必要があります。実験に複数のマイクロダイアリシスプローブが必要な場合は、マイクロダイアリシスプローブを挿入する前に、任意の2つのイントロデューサー針を≥2.5cm離して配置する必要があります。プローブは、同じ主要な容器に沿って配置しないでください。
  4. 針を所定の位置に残したまま、プローブを(ルアーロックを介して )授乳リンゲル溶液を含むシリンジに接続します。プローブの半透膜がイントロデューサーニードルの開口部の外側に近づくまで、プローブの反対側の端をイントロデューサーニードルに通します。少量のリンゲル溶液を繊維にゆっくりと灌流し、溶液が膜の細孔から目に見えて灌流されるまで、膜の完全性を確認します。
  5. ハーバードバイオサイエンスのマイクロダイアリシスプローブとイントロデューサーニードルを使用する場合は、手順2.5.1-2.5.2に従います。
    1. プローブ機能を確認したら、膜がイントロデューサー針内の皮膚の真皮層に完全に封じ込められるまで、さらにイントロデューサー針を通してプローブを送り込む。
    2. 指を使用して、プローブを針の近位の位置に固定し、針を挿入とは反対方向に引き出します。実験中の半透膜の変位を防ぐために、繊維の外部部分を皮膚の所定の位置にテープで貼り付けます。
  6. Bioanalytical Systemsのマイクロダイアリシスプローブとイントロデューサーニードルを使用する場合は、手順2.6.1-2.6.2に従います。
    1. プローブの機能を確認したら、イントロデューサー針のハブと微小透析プローブの遠位部を片手でつかみ、同時に針を挿入方向と反対に引き抜き、微小透析プローブを所定の位置に移動させます。
    2. 必要に応じてプローブを調整し、半透膜が皮膚に完全に埋もれていることを確認します。実験中の半透膜の変位を防ぐために、外部繊維を皮膚の所定の位置にテープで貼り付けます。

3.充血

  1. 針挿入に対する充血反応が治まるのを待っている間(60~90分)、使い捨てシリンジをマイクロインフュージョンポンプのシリンジホルダートレイに入れます。.充血期に乳酸リンゲル溶液、生理食塩水、またはビヒクル溶液(実験薬理剤を溶解した溶液、2 μL / min)を灌流します。.
    注:この~60〜90分の段階ではマイクロ透析プローブを取り外すことはできませんが、参加者は体の位置を調整したり、手を動かしたり、プローブのルアーロックをシリンジから取り外してテープで固定したりできます 参加者の腕にテープで固定して、自由な可動域を短時間立たせることができます。局所ヒーターとレーザードップラーフローメトリー(LDF)プローブで計装され、データ収集が開始されると、LDFプローブは移動できません。
  2. 針外傷に対する充血反応の指標である皮膚の発赤が治まったら、プローブ接着ディスク を介して 半透膜を覆う皮膚に局所加熱ユニットを取り付け、ヒーターの中心がマイクロ透析プローブの経路に揃うようにします。
  3. LDFプローブをローカルヒーターの中央にある開口部に配置して、レーザーが皮膚の表面に直接垂直になるようにします。LDFプローブを装着して固定したら、データ収集ソフトウェアの [開始 ]をクリックして、赤血球フラックス値(赤血球フラックス、灌流ユニット、PU)を連続的に記録して表示します。充血が完全に治まった場合、赤血球束は5~20PUで安定します(LDFプローブの下の血管の脈動度は、心拍と一致するPUのわずかな上昇によって反映される可能性があります)。
  4. 自動血圧計を装着していない被験者の腕に自動血圧計を装着する。
  5. 局所ヒーターを33°Cに設定して、皮膚温度を中性範囲25にクランプし、熱刺激の影響の変動を取り除きます。データ集録ソフトウェアの連続記録にコメントを追加して実験のイベントを示すには、画面右上のテキストボックスをクリックしてコメントを入力し、コメントを受け取るチャンネルを選択して、[ 追加]をクリックします。

4.アセチルコリンの用量反応プロトコル

  1. 赤血球フラックスが33°Cの局所的な熱に反応して安定したら、ベースラインデータ収集を開始し、データ取得ソフトウェアファイルでベースライン 開始というコメントで区別します。データ分析には、少なくとも5〜10分の安定したベースラインが必要です。必要に応じて、データ収集のこの時点でいつでもベースラインを再開し、LabChartファイルでこれをマークします。ベースラインの最後の1分間に、血圧測定値を収集し、LabChartファイルのコメントに値を入力します。
  2. ベースラインデータ収集の5〜10分の終わりに、ベースライン血圧を測定して記録し、コメント 終了ベースライン をデータ収集ソフトウェアに入力します。
  3. マイクロインフュージョンポンプをオフにし、授乳したリンゲル溶液でいっぱいのシリンジを、最低濃度のACh(10〜10 M)で満たされたシリンジと交換します。.
  4. 新しいシリンジを所定の位置に固定し、プローブの端を通る液体の灌流を確認してから、マイクロインフュージョンポンプを再度オンにします。データ集録ソフトウェアの記録に コメント begin -10 を入力します。
  5. AChの各濃度は、2μL / minで5〜10分間灌流されます。灌流の最後の1分間に、すべての濃度について、血圧を測定して記録します。所定の濃度の灌流時間が終了したら、ステップ4.2〜4.4で説明したように、シリンジを次に高い濃度と交換します(たとえば、10-10 M ACh溶液を10-9 M ACh溶液と交換します)。
  6. 最終濃度のACh(10-1 M)を灌流した直後に、AChシリンジをリンゲル溶液を含むシリンジと交換し、局所ヒーター温度を43°Cに上げます。 赤血球フラックスが安定したら、リンゲル溶液をニトロプルシドナトリウム(28 mM)に置き換えて、熱誘発性および薬理学的に誘発される最大局所血管拡張の両方を生成します。この最大血管拡張期の間、~3分ごとに血圧を測定して記録します。.
  7. 最大赤血球フラックスプラトー(~5分安定PU)が発生したら、実験を終了します。データ集録ソフトウェアの右下隅にある 停止 を選択して、継続的なデータ収集を終了します。

5.局所加熱プロトコル

  1. 充血後に赤血球束が安定したら、ベースラインデータ収集を開始し、データ集録ソフトウェアファイルにコメントを付けてその旨を記入します。ベースラインの最後の1分間に、血圧測定値を収集し、その値をコメントにデータ集録ソフトウェアファイルに入力します。
  2. プロトコルのニーズに応じて、局所ヒーターを39°Cまたは42°Cに上げます(ディスカッションセクションで説明)。
  3. 局所的な熱印加(40~60分の加熱)に反応して赤血球フラックスが頭打ちになったら、 NG-ニトロ-l-アルギニンメチルエステル(L-NAME;リンゲル溶液に溶解した15 mM、2 μL/分、NO合成酵素阻害剤)を微小透析プローブに灌流します。
  4. L-NAMEに反応して赤血球フラックスが横ばいになったら(~15-25分の灌流)、局所ヒーターを43°Cに上げます。
  5. 赤血球フラックスが43°Cに反応してプラトー状態になったら(~20〜45分の加熱後に2~5分のプラトーが発生します)、マイクロダイアリシスプローブを介してニトロプルシドナトリウム(リンゲル溶液に溶解した28 mM)を灌流します。
  6. 最大赤血球フラックスプラトー(~5分安定PU)が発生したら、実験を終了します。データ収集ソフトウェアの右下隅にある 停止 を選択して、データ収集を終了します。

6. 微小透析プローブの取り外し

  1. 実験終了後、手術用ハサミを使用してマイクロダイアリシスプローブを切断します。LDFプローブをヒーターから慎重に取り外し、ヒーターを皮膚から取り外します。プローブを皮膚の所定の位置に固定しているテープをそっとはがします。
  2. プローブの両側のどの穿刺部位が最小の血栓を形成したかを視覚的に特定します。小さな血栓のある部位の近くのプローブの部分を切断し、皮膚の外側のプローブの~1インチを切断せずに残します。
  3. プローブの入口部位と出口部位の周囲の皮膚の部分をアルコール綿棒で洗浄し、凝固の少ない部位に残ったプローブの長さ~1を清掃します。
  4. アルコールを肌で乾かします。次に、穿刺部位から伸びる血栓の大きい方のプローブの部分を、凝固の少ない方の端の~1の部分の反対側につかみます。プローブをゆっくりと大きな血栓に向かって引きます。
  5. プローブの取り外しによる出血の上に滅菌ガーゼを置き、圧力をかけます。

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結果

アセチルコリンの用量反応プロトコル

図1A は、AChの用量反応プロトコルを詳述した概略図を示す。 図1B は、1人の被験者の標準化されたACh用量反応プロトコルからの赤血球フラックス値(灌流単位、PU;30秒平均)の経時的な代表的な追跡を示しています。 図1C は、ACh用量反応プロトコルの生データファイルを示す。追加のベースライン測定値は生データファイルに保持されましたが、データ分析にはベースラインの~10分のみが使用されました。

充血が解消し、5分間安定したRBCフラックスが得られた後、10分間のベースラインデータ収集が開始される場合があります。ベースラインは、比較的安定した水平の赤血球フラックス線として描かれており、偏差の原因(動きのアーチファクト、プローブの調整など)は、分析目的でデータ収集ソフトウェアのコ...

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ディスカッション

皮内微小透析技術は、ヒト血管研究における汎用性の高いツールです。研究者は、プロトコルを変更して、その用途をさらに多様化することができます。たとえば、ACh用量反応プロトコルについて説明しますが、血管拡張のみではなく、血管収縮または血管運動緊張のメカニズムに関する他の調査では、ノルエピネフリンまたはニトロプルシドナトリウムの用量反応アプローチが利用されています26,27,28,29,30,31。メントールや塩化メタ塩素などの血管拡張の他のメディエーターも、用量反応プロトコルで採用されています31,32。血管機能の薬理学的評価としての...

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開示事項

著者には利益相反はなく、開示するものは何もありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
1 mLシリンジBDシリンジ302100
アセトリコリン米国薬局方1424511私たちの研究室で収集されたパイロットデータは、アセチルコリンを乾燥させることでCVC応答の変動性が増加することを示しています。乾燥させないでください、デシケーターに保管
アルコール綿棒マッケソン191089
ベビービーシリンジドライブバイオアナリシスシステム、インコーポレイテッドMD-1001この研究では、オプションの3シリンジブラケット(カタログ番号MD-1002)が利用されました
CMA 30 リニアマイクロダイアリシスプローブハーバード装置CMA8010460
Connex スポットモニターWelchAllyn74CT-B自動血圧モニター
ハイブ シリンジポンプコントローラーバイオアナリシスシステム、組み込みMD-1020最大4つの赤ちゃん蜂シリンジドライブ
を制御します LabChart 8AD Instruments**PowerLabハードウェアとLabChartソフトウェアは互換性のあるバージョンである必要があります
Lactated Ringer's SolutionAvantor (VWR)76313-478
レーザードップラー 血流量計Moor InstrumentsMoorVMS-LDF
レーザードップラープローブキャリブレーションキットMoor InstrumentsCAL
レーザードップラーVP12プローブMoor InstrumentsVP12
リニアマイクロダイアリシスプローブBioanalytical Systems, Inc.MD-2000
NG-ニトロ-l-アルギニンメチルエステルSigma Aldrich483125-ML-NAME
ポビドン-ヨウ素/ベタジンDynarex1202
PowerLab C データ収集装置AD InstrumentsPLC01**
PowerLab C Instrument InterfaceAD InstrumentsPLCI1**
プローブ接着ディスクムーアインスツルメンツローカルヒーティングユニットを取り付け
ムーアインスツルメンツmoorVMS-HEAT 1.3
小型加熱プローブムーアインスツルメンツVHP2
滅菌ドレープハリヤード89731
滅菌ガーゼDukal Corporation2085
滅菌手術用手袋自尊心Cardinal Health8856Nカタログ番号に続いて手袋サイズのイニシャル、次に文字「B」が続きます(例:ミディアムの場合は8856NMB)
手術用ハサミコールパーマーUX-06287-26
してください スキンヒーターコントローラーにます

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