胃低悪性度上皮内腫瘍の病態エスカレーションに対するリスク予測モデルの構築と評価

Summary

ここでは、以前の内視鏡的生検で胃低悪性度上皮内腫瘍と診断された患者を系統的に評価し、内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)による病変の完全切除による病理学的診断を得て、病理学的エスカレーションのリスクを高める可能性のある因子を分析しました。

Abstract

この研究は、胃低悪性度上皮内腫瘍 (LGIN) の内視鏡手術後の病理学的エスカレーションの危険因子を調査し、LGIN のリスク予測モデルを確立および評価することを目的としています。2020年11月から2022年6月の間に生検および内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)によって胃LGINと診断された合計120人の患者をレトロスペクティブに解析しました。性別、年齢、 ヘリコバクター・ピロリ (HP)感染、病変の大きさ、病変部位、形態、胃粘膜うっ血、結節の状態、表面潰瘍とびらん、およびME観察をすべての患者から収集し、生検およびESD術後病理学的診断結果に従って、アップグレード群と非アップグレード群に分けました。ESD手術後の病理学的エスカレーションの独立した危険因子をロジスティック回帰分析によってスクリーニングし、リスク予測モデルを確立しました。胃LGINの患者120人のうち、49人の患者が術後の病理学的改善を発症しました。病理学的改善率は40.83%であった。このうち、42例が高悪性度上皮内腫瘍(HGIN)、1例が進行胃癌、6例が早期胃癌(EGC)に格上げされた。単変量解析では、年齢、病変の大きさ、胃粘膜のうっ血、表面潰瘍、びらんが群間で有意に異なることが示されました(p < 0.05)。多変量ロジスティック回帰分析により、年齢≥60歳、焦点距離≥2cm、胃粘膜のうっ血、および表面潰瘍とびらんが、胃LGIN患者の術後の病理学的エスカレーションの独立した危険因子であることが明らかになりました。P = 1/[1 + e^{(26.515-0.161 x β1-0.357 x β2+0.039 x β3-0.269 x β4)}]の最終同時確率予測モデル。年齢、病変の大きさ ≥2 cm、胃粘膜うっ血、および病変表面潰瘍とびらんは、胃LGIN患者の術後病理学的改善の危険因子です。本研究で確立したリスク予測モデルは、リスク要因に基づいて予測値を有しており、胃LGIN患者の臨床治療に科学的参考資料を提供することができます。

Introduction

胃がんは、特に東アジアで最も一般的な悪性腫瘍の1つであり、発生率と死亡率が高いです。中国で最も一般的ながんの1つであり、新規診断と死亡が世界全体の約半分を占めています¹。これは、^{中国人の罹}患率と死亡率の主な原因です2。胃がんは、腫瘍の中で最も死亡率が高い世界第3位であり、その予後は病変の病期に大きく依存^{します1。}進行期の患者の5年生存率は30%未満ですが、早期患者の5年生存率は通常90%以上です。したがって、胃がんの早期診断と治療は、病気の予防と制御に不可欠です³。

コレアカスケード反応は、胃がん発生の主要なパターンの1つとして広く認識されており、胃がんの発がん過程は、萎縮性胃炎から腸上皮化生、上皮内腫瘍、そして腺癌へと徐々に進行する^{ことを示唆しています4。}現代技術の応用と胃内視鏡検査の人気の高まりに伴い、拡大内視鏡検査(ME)、染色内視鏡検査、狭帯域イメージング(NBI^)など、胃粘膜の前がん病変の検出数が増加しています5。

低悪性度上皮内腫瘍(LGIN)は、胃がんの前がん病変の1つであり、胃がんと密接に関連しています。しかし、低悪性度上皮内腫瘍の一部の患者は、生^検所見と比較して、内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)後に病理学的改善を示しました6。したがって、生検で証明されたLGIN患者のフォローアップまたは治療の選択に関して、臨床診療ではいくつかの論争があります。本稿では、胃LGIN患者におけるESD治療後の病理学的改善の危険因子を探り、LGIN発生のリスク予測モデルを確立および評価し、胃LGIN患者の臨床管理のためのより科学的で価値のある参考意見を提供します。

Protocol

この研究で説明されているプロトコルは、ヘルシンキ宣言によって確立された倫理ガイドラインに従って、福建医科大学の龍岩第一付属病院の倫理委員会によってレビューおよび承認されています。人間の参加者の安全と健康は私たちの最大の関心事であり、すべての手順は潜在的なリスクと不快感を最小限に抑えるように設計されています。収集されたすべてのデータは機密情報として扱われ、この研究の目的にのみ使用されます。被験者はいつでも自由に研究を辞退することができ、参加または撤退の決定は、研究者または機関との関係に影響を与えません。

1. 一般情報

1. 胃LGINと診断された患者を選択します。このレトロスペクティブ解析では、2020年11月から2022年6月までに龍岩第一病院、邢台第三病院、甘粛がん病院で病理組織学的検査で胃LGINと診断され、ESDで治療された合計120人の患者が含まれていました。

2.包含基準と除外基準

1. 選択基準
   1. 病理組織学的検査によって胃LGINと診断され、診断から3か月以内にESDで治療された患者を含めます。
   2. すべての生検標本と手術標本が^消化器系の腫瘍に関する世界保健機関(WHO)の病理学的診断基準に従って診断されていることを確認し7、すべての病理学的セクションが手術の前後に2人の病理学者によってレビューされるようにします。
   3. 完全な臨床データ。
2. 除外基準
   1. ヘリコバクターピロリ(HP)感染症の治療のために、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤(PPI)、ビスマス製剤、および酸抑制剤を最近投与された患者を除外します。
   2. 胃高悪性度上皮内腫瘍(HGIN)、胃がん、またはその他の転移性腫瘍と診断された患者を組織病理学的検査から除外します。
   3. 手術を受けた患者を除外します。
   4. 放射線療法または化学療法を受けた患者を除外します。
   5. 臨床データが不完全な患者を除外します。

3. 調査方法

1. 内視鏡検査と手術
   1. 病理組織学的検査によって胃LGINと診断されたすべての患者に、定期的な白色光内視鏡検査(WLE)を受けさせます。
      1. 内視鏡検査を行う前に、患者が6時間以上の絶食を含むいくつかの準備をしていることを確認してください。
         注:検査には通常、不快感を最小限に抑えるために喉の局所麻酔が含まれます。
      2. 内視鏡を患者の口から挿入し、食道を通って胃に徐々に進めます。粘膜内の血管の色、形状、質感、分布など、消化管の内部をWLEで観察し、病変の可能性を探します。
      3. 観察結果に応じて、組織サンプルを採取したり、他の治療手術を行ったりします。検査終了後、徐々に内視鏡を抜いて検査を終了します。
   2. ME-NBI技術を使用して胃粘膜表面の微細構造を観察し、病変の範囲をさらに決定します。
      注:ME-NBIは、WLEモードで近似粘膜を観察した後、内視鏡のボタンで切り替える形成モードです。従来の内視鏡検査では観察できなかった微小血管(MV)や微細構造(MS)を観察することができます。
      1. WLEで疑わしい病変を見つけたら、遠くから近くへ、正常から病変の中心までズームインします。
      2. ME-NBI検査を通じて、境界線(DL)が存在するかどうか、MVとMSの異方性、および病変の表面のいくつかの特別な兆候を判断して、消化管粘膜の表面の微細構造をよりよく観察し、病変の可能性がある病変の性質について判断します。
   3. 次に、使い捨ての粘膜切開ナイフで、患者の病変境界の外側3〜5 mmに、マークポイント間の距離を約2 mmにして電気凝固マークを作成します。
   4. 調製した注射液(生理食塩水250mL+エピネフリン3mg+インジゴルージュ2mL)を特殊な内視鏡注射針で粘膜下層に注入する。
      注:生理食塩水は主に粘膜下層を湿らせ、粘膜層を筋肉層から分離するために使用されます。エピネフリンは血管を収縮させ、出血を減らします。インディゴカーマインは、医師が粘膜下層の血管の分布をよりよく視覚化するのに役立つ染料です。調剤された成分には、生理食塩水250mL+エピネフリン3mg+インディゴルージュ2mLが含まれます。
   5. 病変が完全に上昇したら、病変のマーキングポイントから約3mmのポイントで使い捨て粘膜切開ナイフで円周切開を行い、病変が完全に除去されるまで粘膜下層郭清を行います。
   6. 解剖後、創傷を注意深く観察し、電気凝固鉗子を使用して電気凝固を行います。必要に応じて、金属製の止血クリップを使用して創傷を固定します。
2. 病理学的検査
   1. 吸引またはスネアを使用して完全に切除した後、組織サンプルを除去します。
      1. 除去した組織サンプルを固定して保存し、病理学的検査と診断のために口腔側と肛門側に印を付けます。サンプルを10%ホルマリンで20〜25°Cで24〜48時間固定します。
         注:病理学的説明には、病変の一般的な形態、体積とサイズ、辺縁、組織学的分類、浸潤の深さ、および胃粘膜病変に関する情報が含まれていました。
3. HP検出方法
   1. 迅速ウレアーゼ検査または13C呼気検査のいずれかを使用してください。
      1. 迅速ウレアーゼ検査では、内視鏡検査下で生検鉗子で患者の胃粘膜のサンプルを採取し、ウレアーゼを含む試薬に入れます。
      2. 胃の内壁に ピロリ菌 がいるかどうかを確認します。ウレアーゼ酵素が尿素を分解してアンモニアを生成し、試薬をアルカリ性にして赤くします。試薬の色の変化を観察し、 ピロリ菌 感染の有無を判断します。
         注:13C呼気検査は、13C標識尿素を含む尿素を経口投与し、同位体比質量分析計を使用して患者の呼気中の13C標識二酸化炭素の量を検出することによって行われる、非侵襲的、痛みのない、副作用のない検査です。 ヘリコバクター・ピロリ 菌が胃内に存在する場合、細菌は13C標識尿素を分解して13C標識二酸化炭素を産生し、呼気中の13C標識二酸化炭素の量を測定することで、 ヘリコバクター・ピロリ 菌感染の有無を判断することができます。患者は、迅速ウレアーゼ検査または13C呼気検査を実施する前に、少なくとも2週間、抗菌薬、ビスマス、および抗菌特性を持つ特定の漢方薬を少なくとも4週間中止する必要があることに注意することが重要です。.これらの薬は、検査結果の精度に影響を与える可能性があります。患者はまた、検査結果に対する食物の影響を避けるために、13C呼気検査中に少なくとも2時間は絶食または食事を控える必要があります。
4. データ収集とグループ化
   1. 性別、年齢、 ヘリコバクター ピロリ (HP) 感染、病変のサイズ、病変の位置、形態、胃粘膜のうっ血、結節の状態、表面の潰瘍とびらん、ME 観察など、患者の一般的な臨床データをまとめます。
   2. 実施された評価に基づいて、ESD 後の病理学的診断がアップグレードされたかどうかに応じて、研究のすべての患者をアップグレードされたグループとアップグレードされていないグループに分けます。
      注:アップグレードされたグループは、胃HGIN、早期胃がん(EGC)、または進行胃がんの術後病理学的診断を受けましたが、アップグレードされていないグループは、胃LGINまたは炎症の術後病理学的診断を受けました。

4. 統計的手法

1. 統計ソフトウェアを使用して、すべてのデータを整理および分析します。カテゴリデータを度数(パーセント)として統計的に分析し、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して比較します。
   注:この研究ではSPSSソフトウェアを使用しました。
2. ロジスティック回帰分析を使用して、胃LGINと診断された患者のESD後の病理学的改善に関連する危険因子を特定します。0.05未満のp値は、統計的に有意な差を示します。

Results

ESD後の胃LGIN患者における病理学的改善の発生率
この研究には合計120人の胃LGIN患者が含まれ、そのうち49人(40.83%)がESD後に病理学的改善を経験しました。このうち、42例がHGINに格上げされ、1例が進行胃癌に格上げされ、6例がEGCに格上げされた。合計71例で病理学的アップグレードが認められず、そのうち2例が炎症にダウングレードされ、69例がLGINのままで、病理学的ダウングレード率は1.67%であった。

胃LGIN患者におけるESD後の病理学的改善の単変量解析
表1に示すように、胃LGIN患者の術後病理学的アップグレード群と非アップグレード群の間で、性別、HP感染、病変部位、表面結節、ME層の境界線(DL)の存在、病変形態、微細構造(MS)、および微小血管(MV)形態に統計学的有意差(p > 0.05)はありませんでした。しかし、年齢、病変の大きさ、胃粘膜のうっ血、表面潰瘍とびらんに統計学的に有意な差(p < 0.05)が認められた。

LGIN胃患者におけるESD後の病理学的改善の多変量ロジスティック回帰分析
年齢、病変の大きさ、胃粘膜うっ血、表面潰瘍とびらんなどのp < 0.05の因子を独立変数として、胃LGIN患者のESD後の病理学的改善をロジスティック回帰分析の従属変数として使用しました(表2)。 表3 は、年齢≥60歳、病変径≥2cm、胃粘膜うっ血、および表面潰瘍形成およびびらんが、胃LGIN患者のESD後の病理学的改善の独立した危険因子であることを示しました。最終的な同時確率予測モデルは、ロジスティック回帰の予測式 P(y = 1/x) = 1/(1+e-(β0+β1x1+β2+^{0.039xβ3-0.269xβ4)}) に基づいて P = 1 / [1+e^{-(β0+β1x1+β2x2+β3x3+β4x4)}) であり、y は二値従属変数、x は独立変数のベクトル、β は回帰係数、e は自然対数の底を表します。さらに、専門用語の略語は、最初に使用されるときに定義されます。この式は、独立変数 x が与えられた場合、事象 y = 1 が発生する確率が P(y = 1/x) であることを示しています。β0 + β1 x 1 + β2 x 2 + β3 x 3 + β4 x 4 の合計が増加すると、P(y = 1/x) の値も増加し、イベント y = 1 が発生する確率が高くなることを示します。逆に、イベント y = 1 が発生する確率は低くなります。ここで、β1は年齢の回帰係数、β2は病変の大きさの回帰係数、β3は胃粘膜うっ血の回帰係数、β4は表面潰瘍・びらんの回帰係数である。

事例紹介
代表例として、50歳の女性患者が身体検査中に胃角の粘膜の荒れとびらんを呈した。内視鏡生検により、低悪性度上皮内腫瘍(LGIN)が確認されました。拡大内視鏡検査、狭帯域画像法(NBI)、および色素内視鏡検査を用いたさらなる調査により、患者は高悪性度上皮内腫瘍(HGIN)を発症するリスクがあることが示唆された。患者は内視鏡的粘膜下層剥離(ESD)治療を受けるように勧められ、最終的な病理学的診断はHGINでした( 図1に示されているように)。

図1:症例紹介。 (A,B)手術前、WLEはびらんを伴う粗い胃粘膜を示しました。(C、D)ME+NBIで観察した病変に不規則なMVとMSが認められた。(E)病変の輪郭は、インディゴブラッシュ染色によって確認できた。(F)病変は内視鏡の下でラベル付けされました。(G)粘膜下水注入後に剥離。(H)創傷止血治療。(I)固定標本を病理学的検査のために送付した。この図の拡大版をご覧になるには、ここをクリックしてください。

表1:ESD後の病理学的改善(%)の単変量解析。この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

表2:ESD後の病理学的アップグレードのための多変量ロジスティック回帰分析変数割り当て表。この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

表3:ESD後の病理学的アップグレードの多変量ロジスティック回帰分析。この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。

Discussion

胃LGINは一般的な胃腸疾患であり、患者数が増え続けるにつれて、病気の予防と治療がますます重要になっています。リスク予測モデルの確立は、臨床治療の指針と疾患発生の予防に不可欠です⁸。胃LGINの病理学的アップグレードとは、一定期間内にLGIN特性が悪化することを指し、LGINがHGINに変化したり、さらに重篤な状態になったりする可能性があります。臨床現場では、病理学的改善の予測が医療従事者の注目の的となっています。現在、臨床症状、画像所見、バイオマーカーに基づく予測モデルがいくつか研究されていますが、これらは指標が複雑で長期間消費されるという欠点があります。したがって、シンプルで効果的な予測モデルを開発する必要があります。現在の国内のコンセンサス勧告によると、ESDは、病理学的アップグレードの危険因子が高い胃LGIN患者の治療に積極的に採用されるべきです。しかし、胃LGIN患者における生検の病理学的結果と術後の病理学的結果との間に有意差を示す研究が増えています⁹。

この研究では、観察された120人の胃LGIN患者のうち、49人が術後に病理学的改善を受け、病理学的改善率が40.83%であることが明らかになりました。この割合は、他の関連研究と比較すると比較的高い。これらの所見の考えられる理由には、病理学的生検から得られた結果の過小評価が含まれます。内視鏡医の資格のばらつきは、患者の状態や生検部位の評価にばらつきをもたらし、その結果、表面的または不十分なサンプリングや部位偏差が生じる可能性がある。結果の精度は、病理医の認知能力と知識によっても影響を受ける可能性があります。さらに、生検の精度は、さまざまな内視鏡技術によって影響を受ける可能性があります。例えば、病変の微小血管および微細構造の形態を観察し、標的生検の最も目立つ部位を決定するために高精細胃内視鏡を適用することで、生検の精度を大幅に向上させることができます。

この研究は、胃LGIN患者の年齢が高いほど、手術後の病理学的改善のリスクが高くなることを実証し、これは他の国内研究結果と同様である¹⁰。したがって、60歳以上の胃LGIN患者の場合、綿密なフォローアップを行う必要があり、患者により多くの危険因子がある場合は、タイムリーな手術が推奨されます。病変の大きさについては、本研究は病変の大きさ≥2cmが病理学的アップグレードの独立した危険因子であることを示しており、これは他の研究結果と基本的に一致している¹¹。胃LGIN患者の外科的治療後の病理学的改善の発生に影響を与える可能性のある病変サイズの臨界値はまだ議論の余地があり、最も適切な臨界値を見つけるには臨床研究が必要です。さらなる研究には、大きなサンプルサイズの方法を使用する必要があります。結果は、粘膜表面のうっ血、潰瘍、およびびらんが、胃LGIN患者の手術後の病理学的アップグレードの独立した危険因子であることを示しました、これは関連する研究と同様です¹²。病変表面潰瘍やびらんは、手術後に病理学的改善を引き起こす可能性が高く、胃粘膜の損傷を繰り返すと異形成や腸上皮化生が促進され、胃がんのリスクが高まる可能性があります。

しかし、この研究にはいくつかの限界がありました。第一に、レトロスペクティブ研究であるため、バイアスやその他の交絡因子を完全に制御することは不可能であった。今後は、結論を検証し、客観性と推論能力を強化するために、前向き研究を実施する必要があります。第二に、サンプル数が限られているため、サンプルをモデルの外部検証用の検証セットに分離できませんでした。したがって、サンプル数を増やし、観察された変数の範囲を拡大するために、いくつかのセンターから追加の患者データを収集することが不可欠です。これにより、モデルの予測効率と結果の信頼性が向上します。さらに、外部検証を実施することで、モデルの信頼性が強化されます。

結論として、私たちの研究は、手術を受けた胃LGIN患者の病理学的改善のための独立した危険因子の分析を通じて生成されたリスク予測モデルが有意な予測値を提供し、臨床状況でのLGIN治療に有益なガイダンスを提供できることを明らかにしています。

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
ディスポーザブル粘膜切開ナイフ	オリンパス(日本)	KD-650Q
内視鏡画像処理装置	オリンパス(日本)	CV-290
止血クリップ	MICRO-TECH(南京)	ROCC-D-26-195
高周波止血鉗子	オリンパス(日本)	FD-410LR
インディカルミナム	MICRO-TECH(南京)	MTN-DYZ-15
注射針	MICRO-TECH(南京)	IN02-25423230
拡大胃鏡	オリンパス(日本)	GIF-H290Z
歯列矯正ゴム	3M Unitek株式会社		6.4 mm 3.5オン
治療用胃内視鏡	リンパス(日本)	GIF-2TQ260M
透明キャップ	オリンパス(日本)	D-201-11804