方法論記事

非侵襲的経auricurgus神経刺激がEEGおよびHRVに及ぼす影響の理解

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DOI：

10.3791/66309

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2024年1月19日

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1Neuromodulation Center and Center for Clinical Research Learning, Spaulding Rehabilitation Hospital and Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 2Physical Therapy Department, Federal University of Sao Carlos, 3Vicerrectorado de Investigación, Universidad de Investigación para la Generación y Síntesis de Evidencia en Salud, Universidad San Ignacio de Loyola, 4Department of Medical Sciences, Graduate School of Medicine, Korea University, 5Neurive Co., Ltd., 6Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Korea University Medical Center

この記事について

サマリー

このプロトコルは、臨床試験で経皮的耳介迷走神経刺激 (taVNS) を適用する方法に関する情報を提供します。これには、自律神経系に対するこの治療の効果を測定するための EEG メトリックや心拍変動 (HRV) などの潜在的なバイオマーカーが含まれます。

要約

いくつかの研究では、さまざまな障害の治療における経皮的耳介迷走神経刺激 (taVNS) の有望な結果が示されています。しかし、この技術のニューラルネットワークと自律神経系への影響を調査したメカニズム研究はありません。この研究は、taVNS が EEG メトリクス、HRV、および痛みのレベルにどのように影響するかを説明することを目的としています。健康な被験者は、活性taVNSグループと偽taVNSグループの2つのグループにランダムに割り当てられました。脳波計 (EEG) と心拍変動 (HRV) は、ベースライン、30 分後、および 30 Hz、200-250 μs taVNS、または偽刺激の 60 分後に記録され、メトリック間の差が計算されました。迷走神経の投影に関しては、いくつかの研究で、脳活動、自律神経系、および痛みの経路を調節する迷走神経の役割が実証されています。しかし、これらのシステム上のtaVNSのメカニズムを理解するためには、さらに多くのデータが必要です。これに関連して、この研究は、この技術の生理学的影響についてのより深い議論のためのデータを提供する方法を提示し、さまざまな条件での将来の治療研究に役立つ可能性があります。

概要

経耳介迷走神経刺激療法 (taVNS) は、手術を必要とせず、耳の甲介または耳珠に配置された非侵襲的刺激装置を利用する最近の神経調節技術です。その結果、患者にとってよりアクセスしやすく、より安全です1。近年、taVNSの領域は急速に拡大しており、主に、てんかん、うつ病、耳鳴り、パーキンソン病、耐糖能障害、統合失調症、心房細動など、さまざまな病態に対する治療効果を実証する臨床試験に注力しています2。taVNSと、それが中枢系および末梢系の生物学的プロセスに及ぼす影響については、多くの議論があります。理想的には、生物学的マーカーは、迷走神経の耳介枝が刺激され、頭蓋内構造に影響を与え、研究者がtaVNSが生理機能にどのように影響するかを分析できるようにする可能性があります。しかし、信頼できるバイオマーカーがなければ、taVNSデータが何を意味し、どのように効果的に解釈するかを理解することは容易ではありません。

脳波計(EEG)は、taVNSのバイオマーカーを提供するための有望なイメージングツールです。これは、皮質活動を測定および定量化するための非侵襲的で信頼性が高く、安価なアプローチです3,4。このプロセスに続いて、私たちのグループは系統的レビューを行い、taVNSが皮質活動に影響を与える可能性があるという基本的な詳細を示し、主に低周波数(デルタとシータ)でのEEGパワースペクトル活動を増加させました。ただし、より高い周波数(アルファ)での多様な結果と、抑制タスクに関連する初期のERPコンポーネントの変化も検出されました。研究間で高い不均一性が認められた。したがって、EEG3 によって測定される脳活動に対する taVNS の影響について、より確固とした結論を出すためには、より均質で、より重要で、よく計画された研究が不可欠です。taVNS中の脳波を評価することで、脳の振動活動に影響を与えるためのモバイル、閉ループ、モニタリング、および非侵襲的刺激ツールの2つの技術を統合するための将来の研究を進めることができます4。

アルファ非対称性は、脳半球間、特に前頭電極における相対的なアルファバンド活動を評価するもので、頻繁に研究される脳波バイオマーカーです。以前の文献では、このバイオマーカーを使用して、脳の右前頭側が離脱行動に関連しているというアプローチ-離脱仮説5,6を分析してきました。対照的に、左前頭側はアプローチ行動に関連付けられています。アルファは脳活動の低下と関連しているため、脳の左側のアルファの増加は活動の低下を示唆し、アプローチ行動の欠如を示している可能性があります。この概念は、うつ病患者の左側半球のアルファバンドのいくつかの結果を説明するのに役立ちます7。さらに、EEG電極は、ニューロン集団の活動を記録し、機能的接続性(FC)またはデフォルトモードネットワーク(DMN)7,8などの大規模な脳ネットワークの変化を調べます。

それに基づいて、定量的脳波計を使用して、脳活動に対するtaVNSの影響を評価できます。ただし、迷走神経の耳介枝を介した非侵襲的刺激を強調する特定の指標と効果を体系的に実証するには、さらに多くの研究が必要です。

末梢では、迷走神経と交感神経系が心臓の収縮機能と電気的機能を仲介します9。この調節は、心臓のペースメーカー能力を促進し、洞性脱分極として知られる体の生理学的症状を通じて心臓を制御します。心拍変動(HRV)は、洞性脱分極の拍動ごとの変化を記録するため、洞結節10に対する迷走神経の影響を非侵襲的に記述します。この機能を考えると、HRV は、個人の健康状態と罹患率、死亡率、およびストレスの可能性に関連する著名な神経心機能バイオマーカーとして見られ、研究されてきました11,12。

taVNSの文脈では、HRVは多くの試験で記録されており、刺激はHRVを調節すると考えられてきました9,11,12。HRV の減少が、交感神経系の過剰活動、炎症反応、酸化ストレスなどのメカニズムを通じて、さまざまな疾患の罹患率と死亡率に関連していることを考えると、taVNS の迷走神経調節は HRV とその副鼻腔調節に直接影響を与えると考えられています13,14。実際、いくつかの試験では、taVNSが健康な被験者のHRVを増加させることがすでに示されており、この仮説を裏付けています15,16。しかし、taVNSのパラメータが異なればHRVにも異なる影響を与えるのかどうか、より深く理解する必要があります。

現在、この技術のtaVNSニューラルネットワークと自律神経系への影響を一緒に調査したメカニズム研究はありません。したがって、このプロトコルは、taVNSがEEGメトリックとHRVにどのように影響するかを評価し、その安全性を評価することを目的としています。さらに、これはtaVNSへの応答に影響を与える可能性のある予測因子を特定することも目的としています。taVNSへの反応に関連する変数を理解することは、この介入の効果を最大化するための将来の臨床試験を設計するのに役立ちます。

プロトコル

すべての研究手順は、スポールディング神経調節センター/スポールディングケンブリッジ病院で実施されました。このプロトコルの倫理的承認は、Mass General Brigham IRB (Number Protocol #:2022P003200) から取得されました。インフォームド コンセントは、暗号化された研究用電子データ キャプチャ (REDCap) プラットフォームを使用して、すべての被験者から得られました ( 資料の表を参照)。試用版登録番号: NCT05801809.

1. 被験者選択とスクリーニング

  1. いくつかの情報源から潜在的な被験者を特定します。
    注:本研究では、(1)ボストンの土地地域の公共エリアのチラシ、(2)インターネットおよび新聞の広告、(3)公共交通機関に投稿された広告(The T)、(4)Mass General Brigham Researchによるラリープラットフォーム(資料の表を参照)から、人間の被験者を特定しました。本研究では、44人の健康な被験者が選択されました。
  2. 適格な被験者に連絡するか、電子的に許可を求めて、研究に関する詳細情報を提供するために彼らに連絡してください。
  3. 最初の連絡窓口(通常は電話または Zoom Enterprise 通話)で、研究の共同研究者がオンラインの PR スクリーニング アンケートを実施します。オンライン事前スクリーニングプロセスが完了したら、共同研究者が収集した情報を研究のPIに持って行き、適格性を確認するためのさらなるレビューを行います。次に、事前スクリーニングから得られたデータを暗号化されたWebベースのプラットフォーム(REDCap、 資料表を参照)に保存します。
    1. 18 歳以上で、刺激に無神経な被験者 (taVNS) を含めます。
    2. 妊娠中の女性、病状の存在、および経auric性迷走神経刺激に対する禁忌の存在を除外します。

2. 設備詳細

  1. 耳介介に導電性の耳先端が配置されたイヤセット(図2)で構成される経皮的耳介迷神経刺激(taVNS)デバイス(taVNS)を使用します(図3)。
  2. 電極を刺激装置に接続し、アクティブ刺激中に、耳介のシンバル内甲介の両方を30Hz、200〜250μsで60分間刺激します。
    注意: デバイスおよび関連アクセサリの商用の詳細については、 資料の表を参照してください。

3. taVNSの手続き

注: プロトコルは、訪問 1 (同意、スクリーニング、および人口統計情報の収集) と訪問 2 (評価と介入) の 2 回の訪問で構成されています。調査の流れを 図4に示します。

  1. 訪問 2 で、介入を受ける被験者を無作為化します。
    注: アクティブ グループはアクティブ taVNS を受け取り、偽グループは偽 taVNS を受け取ります。
  2. 被験者、介入チーム (taVNS 介入を実施した共同研究者/ CO-I)、および結果評価者 (評価を実行した、またはデータを分析した CO-I) を盲検化します。関与していない 1 人のスタッフ メンバーが割り当てシーケンスを生成し、封筒を密封し、データ収集または分析に関与していない別のスタッフ メンバーによってアクティブ (アクティブ電流) またはアクティブ (アクティブ電流) (偽) であるかどうかが異なる外部および視覚ディスプレイ同一のデバイスを使用して、個人を介入にランダムに割り当てるようにします。
  3. 電子フォーマットキャプチャシステム(REDCap)を使用して、被験者からこの研究のデータを収集します。実施された以下の評価を 表 1 に示します。
  4. 被験者が到着したら、手順に関する情報を提供します。まず、Granot17 と Nirl18 によって提案された適応プロトコルに従って、右前腕の熱刺激を痛みの閾値に、冷水を条件付け疼痛調節 (CPM) に使用して、痛みのレベルと痛みの調節を評価します。
    1. まず、被験者の右前腕にペルチェ熱 ( 材料の表を参照) を塗布して、痛み-60 試験温度 (60-100 NPS でマグニチュード 60 の痛み体験を引き起こす温度) を決定し、刺激強度が目的地の温度に達した時点から各温度が 7 秒間持続する短い熱刺激 (41-48 °C) を提供します。
    2. 被験者に、0 = 「痛みなし」から 100 = 「想像できる最悪の痛み」までの数値の痛みスケール (NPS) を使用して、痛みの強さのレベルを評価するように依頼します。
    3. 痛み-60 の温度が決定されたら、その温度で 30 秒間同じものを適用してテスト刺激を投与し、被験者に痛みの強さのレベルを 3 回評価してもらいます: サーモデが痛み-60 温度に達した後 10 秒、20 秒、30 秒後 (3 つの痛みの評価の平均スコアが計算されます)。
    4. テスト刺激を送達してから5分後、 被験者の左手を10°Cから12°Cに設定された水浴に30秒間浸し、条件付け刺激を行います。次に、被験者の右前腕に同じ痛み-60の温度を当てます(左手はまだ浸っています)30秒間、サーモデが痛み-60の温度に達した後、被験者に痛みの強さのレベルを3回評価するように再度依頼します:10秒、20秒、30秒。
      注: CPM (Conditioned Pain Modulation) 応答は、テスト刺激からの痛み評価の平均から条件刺激中の痛み評価の平均を差し引いた差として計算されます。
  5. 被験者にHRVモニター( 図5 と 図6に表示)を配置するように依頼します。
  6. 次に、Bluetoothでタブレットに接続されたモニターで5分間の記録(周波数HF、LF、LF / HF、および時間領域のメトリックを分析するため)のベースラインHRVを評価します。
  7. コンピュータシステムに接続された脳波をセットアップし、約30分間続く評価(安静時およびタスク関連)を開始します。
  8. 次に、taVNS デバイスを設定します。
    1. 調べ、70%アルコールパッドで洗浄し、電極を配置するために被験者の耳の皮膚を準備します。
    2. 次に、生理食塩水を耳に当て、電極を耳に置き、60分間続く刺激を開始します。
  9. taVNSが30分に達したら、HRVとEEGを再度5分間のみ記録します。
  10. 60 分間の刺激後、被験者の EEG、HRV、および痛みを評価し、公判前の手順を繰り返します (以下を参照)。
    1. EEGおよびHRV評価を実行します(所要時間は約30分)。
    2. ステップ 3.4 に従って CPM 評価を実行します。
  11. 副作用、倦怠感、気分に関する評価を行います。
  12. セッションを完了します。

4. フォローアップ手続き

  1. 被験者を無作為化してデータ収集が完了したら、データ分析3を行う。

結果

最初の無作為化被験者について、研究の盲検化を解除せずに予備的な記述分析を行った。このため、この被験者がどの部隊に割り当てられたかは不明です。最初の被験者は、大学の学位を持つ 69 歳の女性で、非ヒスパニック系、白人で、刺激セッション中または刺激セッション後に有害事象を報告しませんでした。臨床データを 表2に示します。

さらに、シータ、アルファ、ベータバンドの安静状態の脳波で、ベースライン、処置中、処置後の3つの期間で頭皮プロットのトポグラフィー分布を作成しました(図7)。非対称のアルファパターンが前頭部に見られました。

figure-results-1
図1:メインtaVNSデバイス、両側電極付き この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図 2: taVNS デバイスのイヤセット。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図3:taVNSデバイスの電極の導電性イヤーチップ。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

figure-results-4
図4:研究訪問スキーム。 各訪問で行われた評価の時系列表示。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図5:64チャンネルEGIシステムを使用した脳波セッション中の被験者の表現。この図の拡大版を見るには、ここをクリックしてください。

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図6:脳波セッションとtaVNS刺激の間の被験者の表現。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

figure-results-7
図7:地形分布。 トポプロットは、シータ(1-3.9 Hz)、アルファ(8-12.9 Hz)、ベータ(13-29.9 Hz)パワー(範囲35〜44 dB)(10 x log10 P)の地形分布を、安静時EEG中、介入前(ベースライン)、介入中、介入後(ポスト)の3つの異なる瞬間で示しています。青いエリアはアクティビティが少ないことを表し、赤いエリアはアクティビティが高いことを表します。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

同意とスクリーニングベースライン介入介入後
訪問1(オンライン)訪問2訪問2訪問2
人口 統計X
病歴X
同意書X
ベックうつ病インベントリX
EHI/SFのX
妊娠検査X
BMISのXX
VAS-F(バスエフ)XXX
脳波XXX
HRVのXXX
QSTのXX
盲検化アンケートの成功X
おおよその訪問時間60分60分60分30分

表1:評価スキーム。 「X」は、各訪問で手順が行われたことを示します。

変数人口統計データベースライン介入中介入後
年齢(年)69
ジェンダー女性
エスニシティ非ヒスパニック系
競走白人
教育レベル大学の学位
痛み 6047.44
TSの3.1
インプレッション 単価4.5
ムード-6.9
疲労5.76.66.76
HRV – HFの0.0460.0660.584
HRV – LFの0.0730.0430.037

表2:1人の被験者を代表する臨床データ。 

ディスカッション

経耳介性迷走神経刺激法 (taVNS) は、いくつかの神経精神疾患に対処するための有望な治療法として浮上しています。うつ病や不安神経症などの気分障害は、特にCOVID-19のパンデミック19以降、世界的に大きな健康負担をもたらします。taVNSを調査する最近の研究では、これらの障害に関連する症状を緩和する可能性が示されています。

迷走神経は、脳-腸軸と感情反応の調節において極めて重要な役割を果たしています20。taVNSによる迷走神経の刺激は、気分調節に重要なセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質の活性を調節すると考えられています。健康な被験者を対象とした最初の試験では、taVNSの実現可能性と安全性が実証されており、気分障害の非薬理学的治療としての可能性を示唆しています21。さらに、最近のメタアナリシスでは、研究の約80%がこのプロトコルで選択されたパラメーターを使用しており、重篤な有害事象は報告されていないことが示されました。また、両側刺激は心血管イベントの可能性を有意に増加させないが、実際には迷走神経刺激の効果を高めることができることを示唆しています。この研究では、臨床集団でのさらなる研究の基盤を強化し、両側刺激を提案し、特定の気分関連の神経経路を標的とする個別のtaVNSプロトコルを開発するための基礎を提供する肯定的な結果が期待されます。

同様に、線維筋痛症や神経障害性疼痛などの慢性疼痛は、治療の選択肢が限られており、オピオイド依存のリスクがあるため、大きな課題となっています。taVNSは、このシナリオで希望の光を提供します。迷走神経を刺激することにより、taVNSは内因性オピオイドの放出を誘発し、下行疼痛経路22を通じて疼痛信号を減衰させることができる。健康な被験者を対象とした以前の研究では、実験的な痛みの知覚を軽減するtaVNSの可能性が明らかになっています23。しかし、この調査結果はまだ決定的ではありません。将来の研究では、健康な被験者の痛み処理特性を包括的な感覚テストのセットで評価し、そのプロトコルを検証するための重要な最初のステップを提供します。

現在の研究方法の限界は、介入とフォローアップ評価のセッションがこれ以上ないことです。そのため、長期間で効果量を測定することはできません。また、この研究は健康な被験者に限定されているため、医学的または心理的障害のあるさまざまな集団でテストした場合、異なる結果が得られます。

結論として、taVNSは、とりわけ気分障害や慢性疼痛状態に対処するために大きな期待を寄せています。この研究では、taVNS が生理学的プロセスに及ぼす影響についての基本的な理解を確立するための生理学的プロセスに対する taVNS の安全性、実現可能性、および一般的な影響に関する洞察を提供し、この技術の潜在的な治療価値に対する信頼性を高めます。

開示事項

H.C.とJ.S.は、一般的な脳疾患を治療するためのtaVNSなどの神経調節技術を開発しているNeurive Co.と直接関係しています。F.F.は、NIHの助成金とNeuriveからのコンサルティングによってサポートされています。スポールディングリハビリテーション病院は、研究のスポンサーであるNeurive、Co.、Ltd.から多額の寄付を受けました。金銭的利益は、SRHの所有者であるマサチューセッツ・ジェネラル・ブリガムの利益相反ポリシーに従って見直され、管理されました。

謝辞

著者は、研究チーム(Maria Fernanda Andrade、Allison Kim、Robin Heemels)に感謝しています。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
多関節アーム電気測地線株式会社
ベビーシャンプーダイナレックス1396
充電ケーブルNEURIVE株式会社
コンピュータアップルYM92704U4PC
コンデュティブ イヤーチップNEURIVE Co.
イヤセットニューリーブ株式会社
脳波計 64チャンネルキャップ エレクトリカル・ジオデシクス(株)H11333
心拍センサーPolarM311370175396
モニターDellREVA01
ネットアンペア 300Electrical Geodesics, Inc.
ペルチェサーモデAdvanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Potassium Chloride (dry)Electrical Geodesics, Inc.
ラリーマス ジェネラル ブリガム リサーチオンライン プラットフォーム
リサーチ 電子データ キャプチャ (REDCap)ヴァンダービルトウェブベースのソフトウェア プラットフォーム
熱感覚刺激装置Medoc Ltd1241
経耳介迷走神経刺激装置NEURIVE Co.
20090645HV12303003HV12303003HV12303003A09370244820127755HV12303003

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