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方法論記事

肛門湿疹に対するShiDuGao治療の有効性と根底にある経路メカニズムのGEOデータセットとネットワーク薬理学に基づく

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DOI:

10.3791/66453

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2024年1月12日

 ,  ,  ,  , 
1Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Tianjin General Surgery Institute, 3Department of General Surgery, Zibo Municipal Hospital

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究では、ネットワーク薬理学と遺伝子発現オムニバス(GEO)データセットの相乗的な統合により、外用薬投与のメカニズムを解明することを目指しました。この記事では、肛門湿疹の治療におけるShiDuGao(SDG)の実現可能性、標的、およびメカニズムを評価しました。

要約

肛門湿疹は、肛門周辺に影響を与える慢性および再発性の炎症性皮膚疾患です。病変は主に肛門と肛門周囲の皮膚に発生しますが、会陰や生殖器にも広がる可能性があります。ShiDuGao(SDG)は、肛門掻痒、滲出抑制、水分減少、皮膚修復に対する重要な修復特性を有することがわかっています。しかし、肛門湿疹に対するSDGの遺伝子標的や薬理学的メカニズムは、まだ包括的に解明され、議論されていません。そこで、本研究では、ネットワーク薬理学的アプローチを採用し、遺伝子発現オムニバス(GEO)データセットを利用して遺伝子標的を調査しました。さらに、タンパク質間相互作用ネットワーク(PPI)が確立され、その結果、「薬物-標的-疾患」相互作用ネットワーク内の149の標的が同定され、そのうち59がハブ遺伝子と見なされました。

肛門周囲湿疹治療におけるSDGの遺伝子機能は、京都遺伝子ゲノム事典(KEGG)と遺伝子オントロジー(GO)解析を用いて評価した。その後、ネットワーク薬理学的分析で特定された抗肛門周囲湿疹機能とSDGの潜在的な経路が、分子ドッキング法を使用して検証されました。肛門湿疹の治療におけるSDG標的遺伝子およびタンパク質に関連する生物学的プロセスには、主にサイトカインを介した応答、炎症反応、およびリポ多糖に対する応答などが含まれます。経路濃縮と機能アノテーション解析の結果は、SDGが赤痢症および単純ヘルペスウイルス1感染経路を調節することにより、肛門湿疹の予防と管理に重要な役割を果たしていることを示唆しています。ネットワーク薬理学とGEOデータベース分析は、肛門湿疹の治療におけるSDGのマルチターゲット性、特にTNFおよびMAPKシグナル伝達経路の重要なハブターゲットであるTNF、MAPK14、およびCASP3を調節することによって確認されています。これらの知見は、SDGの肛門湿疹の治療メカニズムをさらに調査するための明確な方向性を示すとともに、この衰弱性疾患に対する効果的な治療法としての可能性を強調している。

概要

肛門湿疹は、肛門周囲領域と粘膜に影響を与えるアレルギー性皮膚疾患であり、さまざまな臨床症状を示します1。特徴的な症状には、肛門紅斑、丘疹、水疱、びらん、滲出液、痂皮などがあります。これらの症状は、主に患部の引っ掻き傷、肥厚、ざらつきによって生じます2。

肛門湿疹は、病気の長期化、再発性発作、困難な治療を特徴とし、患者の身体的および精神的健康に悪影響を与える可能性があります3。肛門湿疹の病因はまだ明らかになっておらず、現代医学では、局所的な肛門病変、食事、環境、遺伝学、その他の要因に関連している可能性が示唆されています4。肛門湿疹の治療は、刺激物や潜在的なアレルゲンとの接触を避けることに加えて、主に炎症の抑制、抗アレルギー、かゆみの緩和などの方法に焦点を当てています5。

SDGは、肛門湿疹やその他の肛門疾患の治療に広く利用されています。SDGは、肛門の皮膚の滲出を調節し、水分を減らし、肛門の皮膚を修復し、掻痒症に効果的に対処します6,7,8。さらに、SDGは花膜微生物叢を調節し、それによって肛門湿疹を改善する可能性があります9,10。

ネットワーク薬理学は、人工知能とビッグデータの領域における斬新で学際的な最先端のバイオインフォマティクスアプローチであり、伝統的な中国医学の詳細な探求を提供します。この分野では、生態学的ネットワークの観点から、薬物と疾患の間の分子相関規則の体系的な説明に重点を置いています。ハーブ抽出物の主要な有効成分の特定、それらの全体的な作用機序の解読、薬剤の組み合わせの処方、処方適合性の研究など、さまざまな側面で広く採用されています。伝統的な中国の処方箋は、多成分および多標的の属性を示しており、ネットワーク薬理学の領域への実質的な適応性を示しています。この方法論に後押しされ、複雑な漢方薬システムの検討に新たな視点が浮かび上がり、臨床応用の合理化と医薬品の革新のための強力な技術サポートを提供しています11,12,13,14。

この研究は、肛門湿疹の治療におけるSDGの有効性のメカニズムを調査することを目的としています。この調査活動は、ネットワーク薬理学とGEOデータセットの相乗的な統合を使用して、局所薬投与のメカニズムを解明することを目指しました。この知見は、肛門湿疹の管理におけるSDGの有効性と根底にあるメカニズムに関する貴重な洞察を提供し、この疾患に対する効果的な治療アプローチとしての可能性を示している。この調査の詳細なワークフロー図を 図 1 に示します。

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プロトコル

この研究は、倫理的な承認と参加への同意に言及していません。本研究で用いたデータは、遺伝子データベースから得られた。

1. 疾患ターゲットの予測

  1. GeneCardsデータベース(https://www.genecards.org)およびオンラインMendelian inheritance in manデータベース(OMIM、https://www.omim.org)にアクセスし、「肛門湿疹」を疾患ターゲットの検索語として使用します。
  2. 疾患ターゲットのスプレッドシートをダウンロードします。肛門湿疹のターゲットを取得するために、繰り返されるターゲットを削除します。

2. 有効成分の選定

  1. 漢方薬システムの薬理データベース(TCMSP、http://tcmspw.com/tcmsp.php)でキーワード「indigo naturalis, golden cypress, calcined gypsum, calamine, and Chinese Gall」を検索し、SDGsの有効成分候補とターゲットのリストを取得します。
  2. この成分をスイスのADMEデータベース(http://www.swissadme.ch/index.php)に委託し、GI吸収が「高い」成分の詳細を抽出し、少なくとも2つの「はい」DL値を活性元素として組み合わせます。
    注:通常、データベース内の薬物様(DL)値が≥0.18の成分のみが有効成分として含まれます。

3. PPIネットワークの構築とコアタンパク質のスクリーニング

  1. Venny2.1(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)では、SDGと肛門湿疹のターゲットをそれぞれLIST1とLIST2に入力します。交差点の視覚的表現が即座に生成されます。共有領域をクリックすると、[結果 ]セクションに共通のターゲットが表示されます。
  2. STRING データベース (https://string-db.org/) にアクセスします。「名前のリスト」フィールドにターゲットを入力します。次に、生物としてホモサピエンスを選択し、検索>続行に進みます。
  3. 結果が利用可能になったら、[ 詳細設定 ]を開き、ネットワーク内の切断されたノードを非表示にします。[ Minimum Required Interaction Score] で、最も高い信頼度 (0.900) を設定し、[ Update] をクリックします。
  4. Exportsをクリックして、タンパク質間相互作用(PPI)ネットワークのテキストを.pngおよび.tsv形式でダウンロードします。

4. 薬剤成分・疾患・標的ネットワークの構築

  1. Cytoscape 3.9.1を開き、手順3.4で説明した.tsvファイルをインポートします。コントロールパネルの スタイル バーをクリックして、ネットワークノードの色、フォント、および側面を最適化します。
  2. ネットワーク トポロジ解析には、[ ネットワークの解析] 機能を使用します。ハブ遺伝子を取得するには、Cytoscapeソフトウェアで CytoHubba を使用します。薬物-成分-疾患-標的ネットワークを確立します。

5. GOおよびKEGGエンリッチメント分析

  1. MetascapeのWebサイト(https://metascape.org/)にアクセスします。ファイルを選択するか、遺伝子リストをダイアログボックスに貼り付けて、Submitボタンをクリックします。次に、[入力] を [種] として、[分析] を [種] として [H. sapiens] を選択します。その後、カスタム分析機能を有効にします。
  2. エンリッチメントオプションで、 GO Molecular Functions、GO Biological Processes、GO Cellular Components、および KEGG Pathwayデータベースを選択します。 [選択的 GO クラスターの選択] をオンにして、[ エンリッチメント分析 ] ボタンをクリックします。プログレスバーが完成したら、 分析レポートページ をクリックしてエンリッチメント結果を取得します。

6. GEO遺伝子チップデータセット解析

  1. GEO2Rツール(https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/)を用いてGEO遺伝子チップデータセット(GDS3806)を検索・解析し、異なるデータ群(対照群-非アトピー性皮膚炎、実験群-アトピー性皮膚炎)における中心遺伝子の発現を調べます。
  2. GEOデータベースのWebサイト(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)に入ります。キーワードまたはGEO Accessionを入力し、検索 ボタンをクリックします。最適な一致結果を選択します。参照系列 (GSE26952) を見つけます。
  3. GEO2RツールのWebサイト(https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/)に入り、GEO Accession ボックスに参照シリーズを入力し、[ 設定 ]ボタンをクリックします。実験群として アトピー性皮膚炎 を選択し、対照群として 非アトピー性コントロール を選択し、 分析 ボタンをクリックします。計算が完了すると、結果が表示されます。

7. 分子ドッキング

  1. TCMSPデータベースを開き、選択した成分の3D構造をダウンロードします。 [化学名 ]検索ボックスを使用して、選択した成分名を検索し、対応する 3D 構造ファイルを mol2 形式でダウンロードします。
  2. RCSBタンパク質データベース(http://www.pdb.org/)を開き、主要なターゲットの結晶構造をダウンロードします。検索ボックスでターゲット名を検索し、対応する結晶構造ファイルをpdb形式でダウンロードします。
  3. 成分とターゲット構造ファイルを解析ソフトウェアにインポートします。 [編集]>[水の削除]をクリックして、水分子を削除します。[ Edit > Hydrogens] > [Add] をクリックして、水素を追加します。成分をリガンドとしてセットし、ターゲット全体をレセプターとして選択し、ブラインドドッキングを実行します。
  4. 分子ドッキングの範囲を決定します。
    1. 受容体とリガンドを順番に選択します。 [グリッド]>[グリッドボックス]をクリックして 、モデル全体が含まれるようにグリッドボックスを調整します。[ファイル] > [現在の保存 を閉じる] をクリックして 、グリッド ボックスの状態を保存します。ファイルを gpf 形式で保存します。
    2. [Run]>[Run Autogrid4 > Parameter Filename > Browse]をクリックし、GPFファイルを選択して[Launch]ボタンをクリックします。
  5. AutoDock 4を使用して分子ドッキングを行います。
    1. Docking > Macromolecule > Set Rigid Filenameをクリックし、レセプターを選択します。Docking > Ligand > Open/ Chooseをクリックしてリガンドを選択します。
    2. [ ドッキング > 検索パラメータ ] をクリックして操作アルゴリズムを設定し、[ ドッキング > ドッキング パラメータ ] をクリックしてドッキング パラメータを設定します。dpfファイルを選択し、[起動]ボタンをクリックします。ファイルを dpf 形式で保存します。
    3. Analyze > Docking > Openをクリックし、dlgファイルを選択し、Analyze > Macromoleculeをクリックして受容体を開き、Analyze > Conformations > Play, Ranked by Energyをクリックして結果を分析します。Set Play > Write Complexをクリックし、結果をpdbqtフォーマットで保存します。
  6. ドッキングファイルをPyMOLソフトウェアにインポートして、さらなる可視化を構築します。
    1. 配位子を選択し、Action > Find > Polar Contacts > To Other Atoms in Objectをクリックして、配位子と外部環境との間の水素結合を表示します。cをクリックして色を変更します。
    2. [ Action > Extract Object] をクリックします。 Show > Sticks をクリックすると、受容体のスティック構造が表示されます。リガンドに結合した残基を同定し、スティック構造を示します。
    3. Hide > Sticksをクリックして、レセプターのスティック構造を非表示にします。Wizard > Measurementをクリックし、2つの原子を順番にクリックします。Label > Residueをクリックして、残基のラベルを表示します。必要に応じて、背景色と透明度を調整します。[ファイル]>[名前を付けて画像をエクスポート]をクリックして、画像を保存します。

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結果

肛門湿疹関連遺伝子、SDGs標的遺伝子、共通標的
合計958の潜在的な遺伝子候補をGenecardsで、634をOMIMデータベースでスクリーニングし、重複は除外した。肛門湿疹関連遺伝子を包括的に理解するために、複数のデータベースからの知見を統合し、合計958の異なる遺伝子が得られました。その結果、肛門湿疹に特異的なタンパク質間相互作用ネットワーク(PPI)が細心の注意を払って処方されました。SDGは、藍のナチュラリス、ゴールデンヒノキ、焼成石膏、カラミン、中国の胆汁15,16の5つの伝統的な漢方薬で構成されています。焼石膏の主成分は無水硫酸カルシウム(CaSO4)であり、カラミンの主成分は炭酸亜鉛(ZnCO3)です。インディゴナチュラリス、ゴールデンヒノキ、チャイニーズゴールには複雑な成分が含まれています。TCMSPデータベースから、薬物には92の化合物成分が含まれており、合計867の信頼できる薬物標的が得られています(...

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ディスカッション

アトピー性皮膚炎は、湿疹と根本的なメカニズムを共有する湿疹の一種です。この疾患に関連すると考えられているハブ遺伝子は、TNF、MAPK14、およびCASP3です。肛門湿疹に対するSDGの治療効果は、主にこれら3つのハブ遺伝子を介したTNFおよびMAPKシグナル伝達経路に対するSDGの作用に起因しています17。

SDGには、インディゴナチュラリス、ゴールデンヒノキ、焼成石膏、カラミン、チャイニーズゴールの5つの異なる薬物が含まれています。伝統的な中国医学では、焼成石膏とカラミンは創傷治癒を促進し、湿気を乾燥させる役割を果たし、藍の天然物、黄金の糸杉、中国の胆汁は熱を取り除き、解毒し、湿気を乾燥させることができます。これらのハーブの組み合わせは、水分を排出し、創傷治癒を促進し、熱を取り除き、風を払拭する効果を達成することができる18。

これまでの研究で、SDGの主成分には抗炎症作用があることが示されています。Indigo natural...

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開示事項

著者は何も開示していません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
AutoDockツールAutoDockhttps://autodocksuite.scripps.edu/adt/
Cytoscape 3.9.1 Cytoscapehttps://cytoscape.org/
GeneCardsデータベース GeneCardshttps://www.genecards.org
GEOデータベース国立生物工学情報センターhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2Rツール 国立バイオテクノロジー情報センターhttps://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
MetascapeMetascapehttps://metascape.org/
オンラインメンデル遺伝in manデータベースOMIMhttps://www.omim.org
RCSBタンパク質データベース RCSB Protein Data Bank (RCSB PDB)http://www.pdb.org/
STRINGデータベース STRINGhttps://string-db.org/
Swiss ADMEデータベース スイスバイオインフォマティクス研究所http://www.swissadme.ch/index.php
伝統中国医学システムの薬理学データベース (TCMSP)Traditional Chinese Medicine Systems 薬理学データベースおよび分析プラットフォームhttp://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny2.1BioinfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html

参考文献

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