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方法論記事

マウス糖尿病性心筋症モデルのモデリングと評価

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DOI:

10.3791/67189

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2024年11月29日

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1Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, 2Laboratory of Cardiac Structure and Function, Institute of Cardiovascular Diseases, West China Hospital, Sichuan University, 3Cardiac Structure and Function Research Key Laboratory of Sichuan Province, West China Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

このプロトコルは、高脂肪食の摂食とストレプトゾトシン注射の組み合わせを通じて糖尿病性心筋症を誘発する方法を概説しています。このアプローチは、糖尿病性心筋症の科学的調査のための信頼性の高いフレームワークを提供し、臨床治療への応用の可能性を探ることを目的としています。

要約

2型糖尿病(T2DM)患者の死亡の主な原因である糖尿病性心筋症(DbCM)の根底にある病態生理学的メカニズムは、まだ十分に理解されていません。2型糖尿病に関連する心筋毒性は、脂肪毒性、糖毒性、酸化ストレス、心臓効率の低下、脂肪アポトーシスなどの要因に起因します。ラットと比較して、マウスは動物実験のアクセシビリティ、費用対効果、および幅広い適用性を提供します。インスリン抵抗性とインスリン分泌障害は、2型糖尿病の病態生理学における重要な要素です。高脂肪食(HFD)の摂食とストレプトゾトシン(STZ)注射の組み合わせによって誘発されるヒトDbCMの進行を再現する新しい非遺伝的マウスモデルを紹介します。本研究では、野生型C57BL/6Jマウスを用いて、HFDレジメンを12週間投与した後、さらにSTZの腹腔内注射を12週間投与して、T2DMの特徴的な症状を誘発しました。経口ブドウ糖負荷試験を実施し、血清インスリン濃度を測定して、インスリン抵抗性の発現とインスリン分泌不足を確認しました。心臓の構造と機能は、非侵襲的な経胸壁心エコー検査を通じて厳密に評価されました。Massonのトリクローム染色と小麦胚芽凝集素(WGA)染色により病理学的特性を評価し、DbCMに関連する病理学的特徴を明らかにしました。したがって、DbCMの非遺伝的マウスモデルを確立するための堅牢で汎用性の高い方法を提供します。

概要

2型糖尿病(T2DM)は、世界的に健康上の懸念が徐々に高まっており、罹患した個人の罹患率と死亡率の主な原因となっています。2型糖尿病の有病率は、肥満の流行の増加と密接に関連しています1,2。2型糖尿病患者の3分の1以上は、冠動脈疾患、高血圧、心臓弁膜症とは無関係に発生する心筋機能障害を特徴とする、糖尿病性心筋症(DbCM)と呼ばれる明確な心血管表現型を示しています3。新たな証拠は、糖尿病患者の約20%が心不全を発症する素因があり3、これは彼らの予後と密接に関連する状態4であることを示唆しています。DbCMには、炎症5、心臓リモデリングと機能障害6、ミトコンドリア機能障害7、酸化ストレス8、代謝障害9など、いくつかの病態生理学的メカニズムが提案されています。広範な研究にもかかわらず、メカニズムの完全なスペクトルとDbCMへの個々の貢献は、まだ完全には理解されていません10。したがって、この疾患の研究を進めるためには、確立された前臨床動物モデルが不可欠です。

2型糖尿病は、インスリン抵抗性と進行性のインスリン不全11を特徴とし、そのほとんどが太りすぎまたは肥満である12。本研究では、先行研究に基づき、高脂肪食(HFD)の摂食とストレプトゾトシン(STZ)の注射を組み合わせたDbCMの安定・修正マウスモデルを確立します。2型糖尿病では、インスリン抵抗性と膵臓β細胞の破壊が病気の病態生理学に寄与しています12。このモデルは、2型糖尿病の2つの顕著なリスク要因を活用しています。具体的には、HFDを与えられたマウスはインスリン抵抗性を発現し、その後のSTZ注射は膵島β細胞の機能をさらに損なうため、2型糖尿病様の病態生理が進行します。 Streptomyces achromogenesから単離されたSTZは、1963年に膵島β細胞の選択的破壊とその糖尿病誘発特性について最初に報告されました13。STZ治療モデルには2つあり、比較的高用量のSTZを投与すると短期心筋症モデルとなり、低用量のSTZ注射を繰り返すと自然にDbCMに進行するT2DMモデルが誘発されます。後者の方法の結果として、動物は高血糖症、多飲症、および多尿症を発症しますが、これらはすべてヒトのT2DMの特徴であり、自然にDbCMを発症します。

この研究では、HFDを投与した後に腹腔内STZ注射(30 mg / kg)を行った野生型C57BL/6Jマウスが、実験終了までにDbCMの特性と一致する心機能、形態、および組織型を示したことがわかりました。このアプローチは、マウスDbCMモデルを確立するための効果的な方法を提供します。

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プロトコル

すべての手続きは、米国国立衛生研究所が概説した実験動物のケアと使用に関するガイド(NIH Publication No. 85-23、1996年改訂)に従った動物研究の機関ガイドラインに従っていました。すべての動物実験は、動物ケアの倫理委員会と四川大学の倫理委員会によって承認されました。雄のC57BL/6Jマウスは、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.(中国)から購入しました。実験期間中、マウスは24°Cの制御された条件下で飼育され、12時間の明暗サイクルが調整され、食物と水に自由にアクセスできました。

figure-protocol-1
図1:概略的な実験のタイムライン。 HFD/STZ群とND群で用いたマウスは、ともに生後約7-8週齢であった。各マウスの体重とランダムな血糖値を毎週記録しました。12週間および24週間の摂食間隔で、マウスの代謝表現型を経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)および血清インスリンレベル測定によって評価した。さらに、心エコー検査はベースライン (0 週)、12 週間、および 24 週間で評価されました。24週間の給餌期間の後、マウスを安楽死させた。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

1. HFD供給

  1. 雄のC57BL/6Jマウス(7-8週齢)に通常の食事(ND)またはHFD(60%kcal脂肪)を24週間与えて、肥満を誘発します。
  2. 各マウスの体重を4週間ごとに記録します。ウェイトカーブが12週間前に同様の上向きのパターンを示し、HFDグループではより急な傾きが観察されることを確認します。

2. STZ溶液の調製と注入

注意: STZは室温(RT)で非常に不安定であるため、劣化を防ぐために-20°Cで保管してください。注入の5分以内にSTZをクエン酸バッファーとすぐにブレンドします。

  1. クエン酸バッファーを調製します。2.1gのクエン酸(相対分子量:210.14)を秤量し、100mLの蒸留水に十分に溶解して溶液Aを調製します。クエン酸ナトリウム(相対分子量:294.10)の2.94 gを秤量し、蒸留水100 mLに十分に溶解して溶液Bを調製します。0.45 μmのフィルターメンブレンを使用して不純物をろ過します。
  2. STZ1 gを秤量し、調製した混合クエン酸作業溶液100 mLに完全に溶解します。得られたSTZ溶液を4°Cで保存します。 STZ溶液の注入は、可能な限り30分以内に行ってください。
  3. 1 mLシリンジを使用して、30 mg / kgのSTZを含む溶液を毎日7日間連続して腹腔内注射をHFD / STZ群のマウスに投与し、ND群のマウスに等量のクエン酸緩衝液(0.1 mmol / L、pH = 4.5)を提供します。.
  4. 最終注射の1週間後に血糖値をアッセイします。ランダムな血糖値が16.7 mmol/Lを超えるマウスをT2DMマウスとして分類します。
    1. マウスを拘束装置に慎重に配置し、テールが完全に外側に伸びていることを確認します。
    2. 採血の前に、70%アルコール綿棒で尾の採血部位を完全に消毒し、無菌性と清潔さを維持します。
    3. 先端が鋭い針で、それを尾静脈に挿入し、先端から基部に向かって3〜4 mmの深さで前進します。針がしっかりと固定されたら、尾の上部をそっと絞って血流を促進します。
    4. マウスから約10μLの血液を採取し、採取した血液を専用のテストストリップに慎重に塗布します。血液が吸収されると、血糖値計はすぐに血糖値を表示します。

3. 経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)14

  1. OGTTの前に、各マウスを一晩中14時間速くしますが、水に無制限にアクセスできます。
  2. 約10mLの20%グルコース溶液を調製します。OGTT中に各マウスに経口強制経口で1 g / kgグルコースの用量を投与します。.
  3. 投与後すぐに(0分)、15分、30分、60分、120分など、いくつかの時点で血糖値をモニターします。

4. 心エコー検査による心機能の評価

  1. ベースライン (0 週間)、12 週間、および 24 週間後に、HFD または ND のいずれかを摂食した後、各マウスで心エコー検査を実施します。
  2. 心エコー検査の前に、麻酔器を使用して 100% 酸素で投与される 3% イソフルランを吸入してマウスに麻酔をかけます。マウスが歯付きピンセットを使用したり、つま先や尻尾を刺激したりして皮膚を挟むことに反応を示さないことを確認します。麻酔中の乾燥を防ぐために、獣医用軟膏を目に塗ります。
  3. マウスを温熱パッドに置き、体温を維持し、爪を電極に固定して安定した仰臥位を確保します。維持麻酔のためにイソフルラン濃度を1%〜2%の間で調整し、毎分約450拍の目標心拍数を維持します。
  4. 脱毛クリームを使用してマウスの毛皮を取り除き、胸部に超音波ジェルを塗布します。心エコー検査に従って、脱毛クリームと超音波ゲルを滅菌生理食塩水で除去します。
  5. 50MHzプローブで心機能と構造パラメータを評価します。
    1. 最適な左心室(LV)長軸ビューを得るには、プローブを動物の胸の左側に配置します。
    2. 個々の解剖学的構造に応じて、ノッチを右肩に向けて、プローブを左胸骨線に対して15°から45°の間で反時計回りに回転させます。Bモード15でx軸とy軸を調整します。
      注:適切なLV長軸ビューには、(i)大動脈弁と大動脈基部を含める必要があります。(ii)LVチャンバーはビューの中央に配置されています。(iii)底面と頂点の軸は、トランスデューサー16と平行でなければなりません。
    3. Mモードを2回押して、測定ラインを表示します。この線を乳頭筋のレベルに配置します。その後、精度を確保するために、少なくとも3つの連続した心拍の測定を行います。「 クリップを保存」 をタップして、シリーズのシネループを保存します。
    4. 収縮末期の次元をECG T波と一致する位相として特定し、拡張末期の次元をECG R波に対応する位相として決定します。
    5. 操作パッドを傾けて、左上隅が最も低く、右下隅が最も高いことを確認します。マウスの心尖の方向に沿って、心臓の長軸に平行に貫通するようにプローブを調整して、経根尖の4チャンバービューを取得します。
    6. C(カラードップラー)モードとPW(PWドップラー)モードを連続して選択し、サンプル量を最高速度点に配置し、血流の方向に一致するようにサンプリング方向を調整し、僧帽弁の血行動態情報(E波およびA波)を記録します16。「クリップを保存」をタップして、シリーズのシネループを保存します。
  6. イソフルランの吸入を止めて、マウスが意識を取り戻すようにします。動物をケージに戻し、0週と12週の両方で12時間の明暗サイクルを持つ制御された環境に収容します。24 週間の心エコー評価に続いて、イソフルラン吸入後の頸部脱臼を通じてマウスを人道的に安楽死させます。
  7. ワークステーションドングルを使用して、駆出率(EF)、分率短縮(FS)、左心室後壁(LVPW)、左心室内径(LVID)、心室中隔(IVS)、およびE/A比の解析を実行します。

5. 組織学的染色

  1. 24週目で心エコー分析を完了した後、イソフルラン吸入後の脊髄脱臼によりマウスを安楽死させます。
  2. 眼科用ハサミとピンセットを使用してマウスを解剖します。心臓が完全に露出するように、肋骨を慎重に切断します。
  3. 肝臓が蒼白になるまで生理食塩水で心臓を頂点から灌流し、灌流が成功したことを示します。心臓を取り出し、生理食塩水で十分にすすいで、完全な血液除去を確実にします。
  4. パラフィン包埋を行う 17.
    1. RTで4%ホルマリンで心臓を少なくとも24時間固定します。.
    2. 心臓が入った脱水ボックスを脱水器に入れ、65°Cでアルコールとワックスの浸出を段階的に行うための段階的な脱水プロセスを行います。
  5. ティッシュ切片17を準備します。
    1. 乳頭筋を含むトリミングされたワックスブロックを、厚さ4μmのスライス用のミクロトームに入れ、病理学的染色のためにRTで保存します。
  6. Massonのトリクローム18 および小麦胚芽凝集素(WGA)19 染色を用いて染色を行います。

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結果

この研究では、マウスをND群とHFD/STZ群の2つのグループに無作為に割り付け、各グループに6匹のマウスを配置しました。給餌から24週間後の最終的な心エコー検査とOGTT検査に続いて、マウスは安楽死させられ、組織学的評価のために心臓組織を採取されました。

HFD/STZは明らかな体重増加を引き起こし、12週間でピークに達し、ND群と比較して有意に高かった。STZ投与後、HFD/STZ群のマウスでは体重の顕著な減少が認められました。対照的に、ND群のマウスは、その後の12週間にわたって体重の着実な増加を維持しました(図2A)。HFD/STZ群のランダムな血糖値は、摂食時間全体を通じて常にND群よりも有意に高かった(図2B)。HFD/STZ群のOGTT曲線はND群よりも有意に高かった。両群の血糖値のピークは15分で到達し、その後低下したことは明らかでした(図2C、D)。研究...

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ディスカッション

糖尿病とそれに関連する心血管合併症が世界的に広く蔓延していることを考えると、この疾患の根底にある分子メカニズムを明らかにし、予防および治療戦略を開発することが急務です20。2型糖尿病患者の心血管合併症の1つであるDbCMの病因は不明のままであり、予防と治療のための効果的なアプローチはありません21。ヒトの心臓の病態生理学的プロセスを正確に模倣する信頼性の高い前臨床モデルがないことは、DbCMメカニズムを調査するために特別に設計された安定した効果的なモデルを開発することの重要性を浮き彫りにしています。

ここで紹介するプロトコルは、T2DM関連心筋機能障害を研究するための堅牢なツールとして機能する、DbCMマウスモデルを生成するための確立された安定した方法の概要を示しています。インスリン抵抗性を誘導するためのHFD摂食は、一般に、ヒト糖尿病に関連する多くの合併症をモデル化するための効果的なアプローチと見なされています

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開示事項

著者は何も開示していません。

謝辞

この研究は、中国国家自然科学基金会(助成金番号:U23A20395、81900258、82170375)の支援を受けました。四川省科学技術部の主要研究開発プロジェクト(2022ZDZX0020)中国医師会心臓血管支部(CSC)臨床研究特別基金プロジェクト(CSCF2020B04);1·3·四川大学西中国病院(ZYGD23021)の5プロジェクト。小動物の超音波検査に協力してくださったQing Yang氏(四川大学西中国病院動物イメージングコア施設)に感謝します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
動物用超音波システム富士フイルム ビジュアルソニックスVEVO 3100心エコー検査
血糖値計ユーウェルGU100血糖値の評価
クエン酸シグマ・アルドリッチ251275
イソフルランRWD ライフサイエンスR510-22麻酔
イソフルラン気化器RWD ライフサイエンスR500麻酔
マウスインスリン(INS)ELISAキット武漢Feiyueバイオテクノロジー株式会社FY-EM14029インスリンレベルを評価する
Nair脱毛クリームNair255gマウスの
毛皮を取り除く60%kcal脂肪のげっ歯類ダイエットDiets IncD12492脂肪ダイエット給餌
エン酸ナトリウムSigma-AldrichS4641
フィルターメルクミリポアSLHV033N
ストレプトゾシンSolarbioS8050
ゲルプラーKL-250エコー
検査ワークステーションドングル富士フイルムビジュアルソニックスVevoラボ心エコーデータ分析
血清Research 高ク滅菌超音波ケ心

参考文献

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