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方法論記事

小細胞肺がんの放射線療法における循環免疫細胞の放射線量に影響を与える臨床的要因

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DOI:

10.3791/67243

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2024年8月9日

 ,  ,  , 
1Department of Radiotherapy, General Hospital of Ningxia Medical University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

ここでは、小細胞肺がんの免疫系リンパ球に対する放射線療法の効果を評価するためのプロトコルを紹介します。

要約

小細胞肺がん(SCLC)は、その高い悪性度、遠隔転移の傾向、および予後不良のために大きな注目を集めています。放射線療法は、依然として限局型小細胞肺がん(LS-SCLC)の治療の基礎です。しかし、放射線療法単独または化学療法との併用による転帰は依然として最適ではない。放射線療法は、造血器官に直接放射線を照射したり、成熟した循環リンパ球を破壊したりすることでリンパ球減少症を誘発し、免疫抑制を引き起こし、その結果、治療効果を低下させる可能性があります。免疫細胞への放射線量の推定線量(EDRIC)モデルは、血行動態、リンパ球の放射線感受性、増殖能力などの要素を統合しています。この研究では、循環免疫細胞放射線量を計算するために、強化されたEDRICモデルを採用しています。EDRIC方法論を利用することにより、この研究では、EDRICと腫瘍との相関関係を調査します LS-SCLCの放射線療法中の腫瘍標的サイズ、平均肺線量、平均心臓線量、臨床的特徴、および末梢血リンパ球減少症 患者に合わせた治療戦略に情報を提供することを目的としています。

この研究では、2023年1月から2024年1月にかけて寧夏医科大学総合病院で選択基準を満たした64人のLS-SCLC患者のデータを分析しました。この患者は全員、根治的胸部従来型分割放射線療法を受けました。リンパ球数は、放射線治療前、放射線治療中に観察された最低値、放射線治療の終了時、および放射線治療の1か月後の時点で記録されました。肺、心臓、および体の平均線量を含む線量測定データを治療計画システムから抽出し、このモデルを使用して循環EDRICを計算しました。EDRIC値と治療結果との関係を分析しました。LS-SCLCでは、EDRICモデルにより、計画目標体積(PTV;cm3)、TNM病期、標的病変の縮小率と相関し、リンパ球数の減少を効果的に予測します。放射線療法後、末梢血リンパ球数が有意に減少し、EDRIC値が大きいほどリンパ球の減少が顕著であることが示されました。

概要

肺がんは依然として世界中で罹患率と死亡率の主要な原因であり、小細胞肺がん(SCLC)は症例の13%〜17%を占めています1,2。SCLCは、高度の悪性腫瘍と早期の遠隔転移の傾向を特徴とし、多くの場合、後期診断と予後不良につながります。医療技術の進歩とSCLCの生物学的特性のより深い理解により、その治療における放射線療法の潜在的な価値が浮き彫りになりました。それにもかかわらず、放射線療法単独または化学療法との併用による転帰は依然として最適ではない。SCLCにおける放射線治療の有効性に影響を与える主要な要因を特定することは、個別化された治療戦略と予後予測の理論的基盤を提供するために不可欠です。

免疫系は放射線療法や化学療法と複雑な相互作用を示し、治療中の腫瘍細胞の根絶を促進します3,4。例えば、放射線療法は、サイトカインや抗原の放出を通じて免疫の活性化を促進し、それによって放射線野内での腫瘍退縮を誘発することができます(アブスコパル効果として知られています)5。しかし、放射線療法は、さまざまな固形腫瘍の治療時に免疫抑制を誘発し、治療効果を損なう可能性もあります。この免疫抑制は、造血器官への直接照射による骨髄抑制や、成熟した循環リンパ球の破壊によるリンパ球の減少に起因する可能性があります。研究により、小細胞肺がんの心臓や肺などの重要な臓器に対する特定の腫瘍サイズと放射線量が免疫抑制の重要な予測因子として特定されており、患者の生存に潜在的な影響を与える可能性があります6。

リンパ球とその前駆細胞は、最も放射線感受性の高い細胞型にランクされています7。放射線療法後の脳神経膠腫患者における循環細胞放射線量(DCC)に関するSusannah Yovinoの8 の調査により、計画目標体積(PTV)のサイズの変化が平均DCC放射線量に影響を与えることが明らかになりました。循環血液細胞への放射線量は、誘発性リンパ球減少症のメカニズムに大きく寄与している可能性があります。骨髄やリンパ節への照射はリンパ球減少症を引き起こす可能性がありますが、リンパ組織や骨髄がない構造(脳など)への照射もリンパ球減少症を引き起こす可能性があります。Jin et al.9は、放射線療法による免疫系の損傷を定量化するために、免疫細胞への放射線の推定線量 (EDRIC) モデルと線量測定を開発しました。この研究では、Ladbury et al.6 を強化した EDRIC モデルを使用して、循環免疫細胞放射線量を計算します。

その結果、EDRIC法を利用して、循環リンパ球放射線量を計算し、小細胞肺癌の放射線治療中の治療効果と予後との関係を調査しました10。EDRIC値と、年齢、性別、カルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)スコア、喫煙歴、腫瘍サイズ、腫瘍病期などの要因との相関関係を、層別化を通じて分析しました。さらに、末梢血リンパ球減少症と循環リンパ球放射線量との相関関係を比較し、個別化治療戦略と予後予測の基礎を築きました。

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プロトコル

この研究の包含基準と除外基準を厳守した後、放射線療法のインフォームド コンセントが各患者とその保護者から得られました。臨床病期分類は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)のTNM病期分類システム(第8版) に従って実施された。寧夏回族自治区医科大学総合病院の倫理委員会 (KYLL-2022-0984) は、この研究を承認しました。

注: 選択基準は次の通りでした: (i) 病理学的に確認された限局期の小細胞肺がん (TNM ステージ II および III);(ii)コンフォーマル強度変調放射線療法(IMRT)または体積弧強度変調放射線療法(VMAT)を利用した初期放射線療法治療で、総放射線量が50〜60Gyの範囲で、単回線量が2Gyです。(iii) 正常範囲内の放射線療法前の血液パラメーター (WBC ≥ 4 x 109 細胞/L、Hb ≥ 100 g/L、PLT ≥ 100 x 109/L)、および心臓、肝臓、腎臓などの重要な臓器の正常な機能。(iv)完全な臨床データおよび放射線治療記録の利用可能性。(v) 3ヶ月以上の生存が予想されている。(vi)妊娠していない、または授乳中の女性。除外基準には以下が含まれていました:(i)血液または免疫系の障害または重大な臓器障害のある患者。(ii)長期の経口ステロイド療法の病歴;(iii)計画された放射線療法を完了しなかった患者。(iv) 最近確認された感染歴。

1. 一般的な臨床情報

  1. 患者データを収集します。
    注: LS-SCLC と診断され、選択基準を満たし、2023 年 1 月から 2024 年 1 月まで寧夏医科大学総合病院放射線治療科で放射線療法を受けた 64 人の患者からのデータが収集されました。そのうち、41歳から85歳までの男性が48人、女性が16人でした。AJCC TNM病期分類システム(第8版) によると、ステージIIは9例、ステージIIIは55例であった。60人の患者全員が放射線療法の前に化学療法を受け、46人の患者が2回以上の化学療法を受けた(表1)。放射線療法には、技術的には強度変調放射線療法(IMRT)または体積強度変調アーク療法(VMAT)が含まれます。

2.前処理の準備

  1. 図1に示すように、気管支鏡検査または穿刺病理学11によって小細胞肺がんを診断します。
  2. 図2A-Cに示すように、脳、頸部、腹部の磁気共鳴画像法(MRI)を使用して転移を除外し、陽電子放出断層撮影-コンピューター断層撮影法(PET/CT)12によって腫瘍領域を特定します。
  3. 心肺機能を評価し、禁忌がないと判断するために、心酵素検査、心電図、心臓超音波検査、肺機能、甲状腺機能などを行う10.
  4. 放射線治療に関連するリスクと合併症について患者とその家族に十分に通知し、放射線治療関連の同意に署名します。
    注:放射線療法の開始時間:大きな腫瘍、所属リンパ節の広範な転移、および付随する無気肺の患者の場合、2コースの化学療法を最初に行うことができ、遅くとも化学療法の3サイクル目までに行うことができます。

3. 放射線治療

  1. ポジショニング:体表面にマッピングラインでマークし、手と肘を額に当てて、患者を仰向けに保ちます。熱可塑性樹脂の型を使用して患者を固定し、安定性を確保します。 図3Aに示すように、腫瘍と周囲の血管を明確に視覚化するために、強化されたCTスキャンを実施します。
    注:強化されたCTスキャンパラメータは次のとおりです:(1)造影剤の投与量:80mLジアンビトール。(2)注入速度:3mL/s. (3)スキャン時間:第1フェーズ:30-35秒、第2フェーズ:70-80秒、必要に応じて3〜10分遅らせることができます。CTシミュレーションスキャンは、頭蓋骨の上部の基部レベルを含み、下部の境界は横隔膜の10cm下に伸びていました。厚さ5mmの画像スライスは、ピナクルの治療計画システムにアップロードされます。
  2. ターゲットの描写: 図 3B、C に示すように、CT 画像の位置決めにおける最高峰のシステムにより、SCLC の放射線治療領域を正確に描写します。
    1. 粗大腫瘍体積-原発性 (GTVp): 肺と縦隔の窓の設定を組み合わせて GTV を描写し、RTOG 基準を順守し、PET-CT、強化された CT、および気管支鏡検査の所見を参照します。
      1. フルオロデオキシグルコース(FDG)の取り込みがない無気肺および滲出液の領域を描写から除外します。.長いバリや胸膜牽引部品を巻き付けないでください。対象領域に長さが5mm未満のバリを含めます。
    2. 転移性リンパ節のGTV(GTVnd):胸部CTおよびPET/CTを使用して縦隔転移性リンパ節を描写します。
    3. 臨床目標量(CTV):CTV GTVpを0.5cmのマージンで包み込み、解剖学的トリミングと累積的に関与するリンパドレナージ領域を組み込んでいます。
    4. 計画目標体積(PTV):CTVから導き出し、0.5cmのマージンと解剖学的トリミングを追加します。
      注:リスクのある臓器の描写と制約:脊髄:最大線量(Dmax)<40Gy。左肺:20Gy(V20)を受け入れる容積<20%。右肺:V20<20%。両側肺:平均線量(Dmean)<13Gy。肝臓:30Gy(V30)<30%の容量。ハート:図3D-Hに示すように、V30<30%。
  3. コンピュータ化された治療計画システムの下で放射線治療計画を策定する:6MV-Xと強度変調放射線治療(IMRT)を使用して、目標線量を評価します。
    注: 処方線量ラインの対象となる PTV は、良好な適合性、標的領域での均一な線量分布、標的領域にコールド スポットがなく、リスクのある臓器にホット スポットがありませんでした。正常組織の限界は、 図3I、Jに示すように正常範囲内にありました。
  4. 放射線治療計画5を実行する:線形加速器を使用して放射線治療を行い、コーンビームコンピューター断層撮影(CBCT)テストをポジショニングCT位置(週1回)、ダブル配置、1日1回、週5回と比較します( 図4A、Bに示すように)。
  5. 治療効果を評価するために、線量が30-40GYに達するように二次CTスキャンを実施します。 図5A、Bに示すように、線量が50〜60GYに達するまで、必要に応じて標的領域を縮小します。
    注:治療過程で治療反応が観察され、状況に応じて対症療法が行われました。

4. 評価方法と指標

  1. 次の式を使用して、EDRIC法に従って平均肺線量、平均心臓線量、および全体的な総線量データを計算します。
    EDRIC = 0.12 × MLD + 0.08 × MHD + figure-protocol-1 × MBD
    ここで、B1%= 0.12、B2%= 0.08、B3%= 0.45、およびB4%= 0.35は、体内の総血液量に占める4つの主要な血液含有臓器(肺、心臓、大血管、小血管/毛細血管)の割合を表します。MLD、MHD、MBDは、平均肺線量、平均心臓線量、平均体線量であり、MBDは体の単位体積当たりの放射線量を指します。この研究では、MBDは甲状軟骨レベルから第6胸椎の上縁までの平均体量であり、治療計画システムを通じて統計的に取得できます。
  2. 放射線治療前と放射線治療後1か月の患者の胸部CT病変と縦隔リンパ節の変化を観察します。固形腫瘍における反応評価基準(RECIST)に従って治療効果を評価し、EDRIC値と治療効果との関係を解析します。
  3. 放射線治療前および放射線治療中の末梢血リンパ球の最低値をカウントし、循環リンパ球の放射線量および治療効果との相関を分析します。

5. 統計的手法

  1. 独立サンプルのT検定またはカイ2乗検定を使用して統計分析を実行し、連続変数グループとカテゴリ変数グループの違いを評価します。
  2. スピアマン相関係数を利用して、変数の相関を評価します。
    注:すべての統計分析はSPSSを使用して実施され、P < 0.05は統計的に有意であると考えられました。

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結果

臨床アウトカム
胸部CT病変と縦隔リンパ節の手術時間変化は、放射線治療前と放射線治療後1か月のすべての患者で観察され、治療効果はRECIST基準を使用して評価されました。限局型小細胞肺がんの患者64例のうち、4例が完全奏効を示し、57例が部分奏効を示し、3例が病勢が安定していた。

EDRICとさまざまな臨床的特徴との相関分析により、EDRIC値とPTV(cm3)、TNM病期、および標的病変の縮小率(P < 0.05)との間に有意な関連が明らかになりました。具体的には、総放射線量が高いほどEDRIC値の上昇と関連しており、腫瘍の退縮の程度がかなり高いことが示されました。年齢、KPSスコア、総放射線量、およびKi-67の状態(P > 0.05)との間に有意な相関は観察されなかった(表2)。

CTCAE 5.0の等級付け基準を用いて、リンパ球減少症はG0(≥1.5 ×10 9/L)、G1(<1.5 ...

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ディスカッション

免疫系は放射線療法中の腫瘍制御において極めて重要な役割を果たしますが、リンパ球減少症などの放射線誘発性免疫毒性は、好ましくない生存結果に関連しています13,14。SCLCは、その高い悪性度を特徴とし、多くの場合、進行した段階で診断され、予後が不良です。放射線治療は、LS-SCLCの基礎治療です。しかし、免疫系への影響は複雑です。放射線療法単独または化学療法との併用療法の有効性は、依然として最適ではありません。免疫系への放射線量の増加は、抗腫瘍免疫を含むさまざまな免疫機能を損ない、それによってその腫瘍殺傷効果を弱める可能性があります。LS-SCLCにおける放射線治療線量の増加は、理論的には腫瘍細胞の根絶を促進する可能性があります。しかし、いくつかの研究では、用量漸増が毒性の副作用と関連するリスクを増幅する可能性があることが示唆されています15,16

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開示事項

著者は何も開示していません。

謝辞

この研究は、寧夏医科大学(XM2022017)の大学レベルの研究プロジェクトの支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
CTマシンSiemens HealthcareSOMATOM Force
MRIマシンSiemens HealthcareMAGNETOM Terra
Varian Clinac_IX Medical electron linear AcceleratorSiemens HealthcareIX 

参考文献

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