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方法論記事

紫外線B線へのマウスの慢性被ばくの研究

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DOI:

10.3791/67368

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2025年8月19日

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この記事について

サマリー

このプロトコルは、マウスにおける紫外線B曝露の全身的および局所的な皮膚への影響の研究を説明しています。

要約

紫外線 B (UVB) 放射 (280-320 nm) は 1928 年以来発がん性物質として認識されており、日光への曝露を最小限に抑えています。しかし、疫学研究では、日光への曝露は平均余命の延長、心血管疾患や結腸がんや子宮内膜がんなどの特定のがんの発生率の低下と相関していることが示唆されています。UVB への曝露は肝臓の代謝にも影響を与え、肝細胞の脂肪毒性から保護し、代謝の健康に影響を与えます。これらの効果は部分的にはビタミンDの合成によるものですが、一部はビタミンDに依存しません。さらに、UVB による光線療法には免疫調節特性があり、全身免疫系にも影響を与えると同時に、白斑や乾癬などの皮膚疾患の治療に使用されます。UVB の広範な生理学的効果を考えると、これらの効果のほとんど背後にあるメカニズムを理解するにはギャップがあります。私たちは、皮膚脂肪細胞からのグレリン分泌の増加により、毎日の低レベルのUVB曝露は雄マウスの食物探索行動を増強するが、雌マウスでは増強しないことを示しました。女性では、エストロゲンは脂肪細胞の p53 活性を阻害し、グレリンの上昇をブロックし、UVB 放射に対する性依存的な反応を示します。さらに、表皮ケラチノサイトにおける UVB 誘発性 p53 活性化は視床下部-下垂体-性腺軸を活性化し、性行動と卵巣の生殖能力促進を誘発します。この論文では、C57BL/6Jマウスモデルを使用して、低UVB放射の局所的および全身的な影響を研究するためのプロトコルの概要を説明します。重要な要素には、UVB 線量の正確な校正、住宅の状態、一貫した曝露を確保するための慎重な脱毛が含まれます。マウスは、健康状態と行動の変化を監視しながら、数週間にわたって段階的なUVB曝露体制にさらされます。色素沈着測定による放射線効率の検証方法も詳しく説明します。このプロトコルは、UVB 線量の校正、厳格な動物ケア、方法論的管理を重視することで、UVB 曝露の包括的な影響の研究を促進し、その治療上の利点とリスクの微妙な理解に貢献します。

概要

地表に到達する太陽放射の周波数には、紫外線 (UV)、UVA 放射 (320-400 nm)、および UVB 放射 (280-320 nm) が含まれます。UVBは突然変異誘導物質です。紫外線は1928年に発がん性物質として認識され1、1900年代半ばからは、皮膚がんを回避するための予防策として日光への曝露を減らすことが推奨されました2。UVB は明らかに皮膚がんの環境的引き金ですが、過去 10 年間の研究3 と私たちのグループ 4,5,6 による最近の研究では、UVB が生理学的システムに広範な影響を与えることが示されています。20年以上追跡された女性のコホートを対象とした研究では、太陽を避けなかった女性の平均余命は、太陽を避けた女性と比較して2年長かったことが明らかになりました。追加の研究では、日光への曝露が心血管疾患および全死亡率の減少と相関していることが実証されました 8,9,10。日光と結腸がんおよび子宮内膜がんとの間にも逆相関が報告されています8。UVB 曝露はまた、肝臓の代謝を誘導し11、肝細胞の脂肪毒性や代謝性疾患から保護し、エンドルフィンや性関連行動にプラスの効果をもたらします 3,6。これらの一連の証拠は、日光への曝露を避けることが人間の健康に及ぼす悪影響を示しています。日光への曝露の有益な効果は、主にビタミンD産生の誘導に起因していますが、日光の健康上の利点の少なくとも一部はビタミンDレベルとは無関係です4,6,12

皮膚は体の最大の器官であり、環境ストレス要因に対する防御の第一線です。皮膚の表皮層と真皮層は、未分化の自己複製ケラチノサイトとメラノサイト10で構成される基底表皮層によって分離されています。終末分化の段階の増加段階にあるケラチノサイトは、表皮の上部層に見られます。真皮には線維芽細胞と血管が含まれ、皮下組織は主に脂肪細胞で構成されています。アンドロゲン受容体や副腎質刺激ホルモン放出ホルモン受容体などのホルモンの複数の受容体が皮膚で発現しているため、皮膚は皮膚内分泌器官であり、ホルモンがパラクリンおよび自己分泌経路によって皮膚のプロセスに影響を与えることを示唆しています 13,14,15。皮膚はホルモンの生産者でもあります。ただし、いくつかの例外を除いて、皮膚でのホルモン産生と血中への放出は文書化されておらず、発現の引き金も知られていません(16のレビュー)。

UVB は皮膚疾患の治療の可能性を秘めていることが示されています。ソラレン-UVA および狭帯域 UVB 療法を含む光線療法は、全身性白斑の主な治療法です17。光線療法に対する反応は、治療開始後 6 か月で患者の 74%、12 か月で患者の 75% で発生しました18。白斑における光線療法の作用機序はよくわかっていません。その治療作用には、細胞周期動態に対する効果、サイトカイン発現の変化、メラノサイトへの影響、および免疫調節の組み合わせが含まれます。多くの研究で、皮膚免疫に対する光線療法の効果が調べられています 19,20,21;しかし、特に白斑の文脈では、全身的な影響はよく理解されていません。光線療法治療後に炎症誘発性サイトカインの減少と制御性T細胞の増加が研究で示された乾癬とは対照的に、白斑では、制御性T細胞の数はUV光線療法で減少しました21。

UVB は脳14,15、副腎22、卵巣 5,6、睾丸6、肝臓 11、リンパ節23 に影響を及ぼしますが、UVB が全身系を調節するメカニズムはほとんど知られていません。この研究プロトコルは、UVB 曝露の包括的な影響の研究を容易にする、UVB 曝露の全身的および局所的 (皮膚) の影響を研究するためのマウス モデルについて説明しています。UVBマウスモデルは、皮膚生理学、皮膚科、皮膚がん、特に黒色腫に広く関心を集めています。この方法の全体的な目標は、皮膚関連の科学研究課題に対する UVB マウス モデルを開発するためのシンプルかつ堅牢で効果的なプロトコルを提供することです。このプロトコルは、生理学的条件下での脱毛およびUVB曝露に関連する皮膚紅斑の課題を克服する方法を説明しており、皮膚に対するUVBの局所的および全身的な影響を研究するのに効果的です。

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プロトコル

記載されているすべての実験手順は、テルアビブ大学施設動物管理および使用委員会 (IACUC 許可: 01-20-043) のガイドラインに従って実行されました。

1. 実験のためのマウスの慣れ

  1. 実験者のIACUCプロトコルに応じて、市販ベンダーから購入するか、社内で飼育することにより、7〜8週間齢のC57BL / 6Jマウスを入手します。このプロトコルは、C57BL/6Jバックグラウンドで15週齢のマウスをテストしますが、プロトコルは他のマウス系統およびより若い年齢(生後7週間<)で校正する必要があります。
    注:異なる年齢層のマウスを使用するプロトコルは、実験が行われる施設のIACUCによって承認される必要があります。動物の健康状態に関する詳細が記載されています(補足表1)。
  2. 実験開始前に少なくとも7日間マウスを慣れさせます。慣れは、輸送と物流後のマウスにとって重要です。

2.マウスを収容する

  1. 標準温度22±1°C、湿度32%-35%で、12:00時間(光時間:07:00〜19:00時間、暗時間:19:00〜07:00時間)の標準的な暗/光サイクルで、標準的な食事と水に 自由 にアクセスできる家庭用ケージに動物を収容します。
    注:このプロトコルは制限された食事アクセスでテストしましたが、これらの実験条件下でも正常に機能します。
  2. ケージあたりのマウスの数が、体重、同腹児数、および実験的仮説に従っていることを確認します。

3.髭剃りと脱毛

  1. シェービングの前に、5%イソフルランと1 L / min酸素にセットされた麻酔気化器に接続されたイソフルランチャンバーにマウスを置きます。
    注: 女性実験者は、イソフルランの使用中に注意する必要があります、曝露は重大な健康被害を引き起こす可能性があり、妊娠中の女性はいかなる形でもイソフルランを避ける必要があります。
  2. マウスが動かず、一貫して呼吸していることを確認します。乾燥を防ぐために眼軟膏を使用してください。
  3. シェーバーマシン(刃の寸法LxWxH:204 x 50 x 41 mm)の 電源を入れ 、マウスの皮膚と平行に保持します。シェーバーマシン内のシェーバーマシンを前方にゆっくりと動かします。マシンをマウスの皮膚に押し込まないでください。数回のシェービングで、マウスの背側から十分に剃られるはずです。放射線被ばくの開始前に、背側領域の50%〜60%が剃られるようにマウスを背側に剃ります(図1)。通常約0.5cmの毛皮の再成長のパッチがあるときはいつでも、マウスを剃り直します。
    注意: シェーバーは、動物の皮膚を傷つけたり引き裂いたりしないように慎重に使用してください。実験者は、シェーバーをできるだけ皮膚と平行に保つ必要があります。毛を剃る頻度は、マウスに与えられた菌株と実験的治療の種類によって異なります。
  4. マウスを一度に1つのケージから麻酔し、次に剃ります。髭剃り後、綿パッドを使用して剃毛部分に脱毛クリーム(コットンパッドアプリケーターを覆う程度)を塗ります。脱毛クリームを動物の目に近づけないように注意してください。そうしないと、深刻な合併症やかゆみを引き起こす可能性があります。
  5. 1〜2分後、滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸した組織でその領域を優しく洗浄し、マウス体から脱毛クリームの痕跡を取り除き、詰まった毛髪の痕跡を取り除きます。
    注:脱毛クリームのタイミング(>5分)を延長すると、マウスの皮膚に害を及ぼす可能性があるため、避けてください。PBSの温度が室温の周囲温度であり、冷たすぎないようにしてください。
  6. 剃った部分を軟部組織で乾かし、次にマウスをケージ寝具付きの清潔で乾燥した回復ケージに入れます。ネズミが意識を取り戻すまで注意深く観察してください。
    注: 赤外線ランプは、洗浄ステップ後にマウスの体温が急激に低下しないようにすることができます。
  7. マウスを自宅のケージで自由 に餌と 水で休ませ、最初のUVB曝露の少なくとも10日前にシェービング手順から回復させます。
    注:シェービング後10日前にマウスがUVBにさらされると、皮膚の紅斑を引き起こす可能性があります。

4. UVB曝露のセットアップ

  1. 長袖シャツ、ズボン、白衣、閉じた靴、二重手袋、フェイスシールドを着用してください。実験者のUVB曝露を防ぐために、10 mmのプレキシガラスカバーを下にして生物学的フード内で照射を行います。
  2. 図2に示すように、UVBランプをオンにせずに透明なプレキシガラスチャンバーに置きます。
  3. UVBランプをオンにし、強度が安定するまで動作させます。UVB測定ヘッドを備えたUVX放射計を使用して監視されているように、UVX放射計をオンにして配置します。UVX放射計を20 mW / cm2にオンにし、放射計の設定を読んでください。UVBランプを少なくとも2分間温めて安定させます。ランプを使用する準備ができたら、UVX放射計を取り出します。
  4. 照射にはホームケージ以外の清潔なケージを使用し、UVランプの下の生物学的フードに置きます。それぞれのUVまたは模擬露光のためにUVランプをオンまたはオフにして治療する前に、マウスを照射ケージに移します。十分なスペースを確保するために、一度に2匹のマウスのみを治療してください。
    注:チャンバーの床面積は500 cm2、内部高さは14 cmで、照射中にマウスが互いに登ることなく自由に移動できるようにしました。露光チャンバーを使用する理由は、露光中にマウス同士が重ならないようにするためであり、すべてのマウスが同じ量のUVB被ばくを確実にするためです。チャンバー内に2匹以上のマウスを導入すると、マウス同士が登り合うシナリオが発生し、各マウスに与えられるUVB線量に一貫性が生じます。
  5. 電卓を使用して、マウスを目的の UVB 強度にさらすのに必要な時間を計算します。例えば、UVX放射計がディスプレイ画面に2 mW/cm2 を示し、マウスに与える所望の露光が50 mJ/cm2 である場合、UVランプが点灯している間に、UV照射チャンバー内でマウスを25秒間露光する。
    注意: 開始する前に、手順 4.1 で説明したように、適切な保護具を必ず着用してください。治療中の曝露時間は20〜120秒の範囲でした。ただし、持続時間はUVBランプの放射強度によって異なる可能性があるため、治療ごとに計算する必要があります。このプロトコルでは通常、体重減少の兆候、重度の皮膚火傷、出血、紅斑、無関心、または呼吸困難などの痛みの信号が見られないため、マウスは研究から除外されないと予想されます。
  6. 雄マウスと雌マウスを別々に曝露し、行動研究のための臭気の相互汚染を避けるために、各性別の間で消毒剤でチャンバーを洗浄します。追加処理で処理されたマウスの異なるグループ、または遺伝的にトランスジェニックまたは対照動物が曝露された場合は、2つのグループ間で異なる未知の要因の相互汚染を避けるために、各グループの曝露の間にチャンバーを清掃してください。

5. UVB曝露

  1. UVBランプを ON にして、手順4.1から設定します。4.5 に。
  2. マウスをホームケージから露光チャンバーに希望の時間移します。15 W、302 nmのUVB電球を備えたXX-15スタンドを使用して、希望する実験日(ここでは週に5日)マウスを1日1回UVBにさらします。
    注: 曝露期間は主観的なものであり、科学的な問題によって異なります。動物は皮膚紅斑を発症してはいけません。紅斑の場合は、直ちに暴露を中止し、獣医師に報告してください。週末を除く週5日間の露光を使用しました。UVB線量の頻度は、このプロトコルと同様の条件下で減らすことができますが、追加の曝露には実験者による校正が必要になります。
  3. マウスを50 mJ / cm2のUVB線量、C57BL / 6Jマウス系統の亜紅斑線量にさらします。
    注: 50 mJ/cm2 の UVB 線量は紅下線量であり、実験マウスでこの線量を 8 週間使用しました。他の実験では、200 mJ/cm2 の1回のUVB曝露を使用して、DNA損傷を研究しました4。
  4. 模擬照射(非UVB曝露)剃毛マウスをUVBランプをONにせずに同じ時間放射線チャンバーに入れ、UVB曝露のコントロールとして使用します。
    注:マウスは新恐怖症であるため、マウスを対象とした実験には、実験グループと同じ疑似処理を受ける対照群が常に必要です。

6. UVB曝露分析

注:マウスは、AVMAガイドラインに従ってCO2 窒息を使用して安楽死させました。

  1. 放射線効率を検証するには、前述のように、皮膚分光光度計または同様の機器を使用して、または免疫染色皮膚生検とそれに続くフォンタナマッソン染色によって、耳と尾の色素沈着(図2)を測定します4。
  2. 皮膚分光光度計を使用した検証: 皮膚分光光度計を校正し、清潔な無地の白い紙を使用してベースラインを設定します。キャリブレーションが完了したら、測定センサーをマウスの耳または尻尾に置き、メラニン強度の測定値を記録します。模擬UVB放射マウスとUVB放射マウスのメラニンレベルを 図3に示します。
  3. 免疫蛍光による検証:マウスの皮膚生検(2 cm x 2 cm)を4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィンブロックに埋め込みます。厚さ10μmの組織スライスを抗CPD抗体(1:100の濃度で使用)24 で4°Cで一晩染色し、続いて蛍光標識二次抗体(ヤギ抗ウサギAlexa-594結合二次抗体を1:1000の濃度で使用)24 を室温で1時間染色します。DAPIで組織を対比染色し、蛍光顕微鏡を使用して画像を取得します。
  4. フォンタナ・マッソン染色による検証:マウスの皮膚生検を4%パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィンブロックに埋め込みます。硝酸銀と塩化金溶液によるフォンタナマッソン染色プロトコル4 を使用して、メラニンの10μmの組織スライスを染色します。Nuclear Fast Red Solutionで組織生検を対比染色し、組織マウントを使用してマウントし、顕微鏡で明視野画像をキャプチャします。

7.動物の世話

  1. 施設動物管理および使用委員会のガイドラインに従って動物実験を実施します。
  2. マウスの基本的な健康状態を評価するために、毎週マウスの体重を量ります。実験からの測定間で体重が15%減少>動物を取り除きます。UVB曝露による重度の皮膚火傷、出血、紅斑、無関心、呼吸困難などの痛みの信号を示す動物を取り除き、施設動物管理および使用委員会のガイドラインに従って犠牲にします。

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結果

この方法の論文では、UVB曝露マウスモデルを生成する詳細なステップバイステップの手順について言及しています。図1は、UVB曝露前の代表的なC57BL/6Jマウスの背側の剃毛領域を明確に示しており、背側領域の50%〜60%が剃られたことを示しています。シェービングプロトコルには皮膚紅斑の兆候は見られず、これは皮膚科の研究にとって最も重要です。図2は、プレキシガラスチャンバーに配置された分離されたUVB曝露チャンバー内のUVBランプを使用したマウスのUVB曝露のセットアップを示しています。このセットアップは私たちが社内で開発したもので、安価で効率的で、実験者に優しく、メンテナンスの手間がかかりません。図3は、4週間にわたるUVB曝露後の皮膚の色素沈着の段階的な増加によるUVB曝露の有効性の代表的な結果を示しています。マウスの皮膚色素沈着は、皮膚分光光度計を使用して測定されました。これらの代表的な結果は概念実証であり、免疫蛍光およびフォンタナ・マッソン染色によるUV...

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ディスカッション

UVB は皮膚がんの環境危険因子として長い間認識されてきました。しかし、最近の研究では、より広範囲の UVB 効果が明らかになりました3。UVB の全身効果をより深く理解する研究が必要です。臨床現場と比較して基礎研究で使用される線量が異なるため、UVB 効果の理解が複雑になり、これらのギャップを埋める研究の重要性が強調されます。

ここで説明するC57BL / 6JマウスのUVB曝露プロトコルには、信頼性と再現性を確保するためのいくつかの重要なステップがあります。背側皮膚表面全体に均一な UVB 曝露を確保するには、正確なシェービングと脱毛が不可欠であり、UVB 投与量を徐々に増やすことで、急性の皮膚損傷を防ぎ、現実的な曝露シナリオを模倣します。色素沈着測定と皮膚生検による放射線効率の検証も、プロトコルのもう一つの強みです。これらの方法は、UVB 曝露の有効性を評価するために使用できる具体的で定量化可能なデータを提供します。このプロトコルは、UVB 放射の線量依存効果を...

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開示事項

著者には利益相反はありません。

謝辞

C.L.は、欧州連合のHorizon 2020研究およびイノベーションプログラマー(助成金契約番号726225)、I-CORE Gene Regulation in Complex Human Disease Center(第41/11号)、およびイスラエル科学財団(ISF、助成金129/13)に基づく欧州研究評議会からの助成金支援を認めています。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
消毒剤 アミティインターナショナル該当なし
露光チャンバー自社製該当なし
脱毛クリームヴィート該当なし
ヘアシェーバーハイニガー707-303 120V 米国
イソフルラン ピラマル救命救急該当なし
イソフルラン系ケント・サイエンティフィックVetFlo-1210S
PBSのシグマ・アルドリッチTMS-012
プレキシガラスチャンバー自社製該当なし
UVBランプ紫外線製品XXシリーズ - 15ワット
UVX放射計紫外線製品97-0015-02

参考文献

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