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方法論記事

ウサギモデルにおける視神経潰に対する外科的アプローチ

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DOI：

10.3791/67415

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2025年7月8日

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1Spencer Center for Vision Research, Byers Eye Institute, Department of Ophthalmology, Stanford University, 2Department of Ophthalmology, Technical University of Munich, Hospital rechts der Isar, 3Department of Bioengineering, Stanford University, 4Department of Comparative Medicine, Stanford University, 5Glaucoma Center of Excellence, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University

この記事について

サマリー

この論文では、標準的な眼科手術技術を使用してウサギモデルで視神経クラッシュを実行するための詳細な手順を示します。

要約

視神経クラッシュ(ONC)は、視神経障害のメカニズムと潜在的な治療介入をモデル化および研究するために使用される実験的手法です。ONC研究では、主にげっ歯類モデルが利用されています。ただし、これらのモデルは人間とは解剖学的および生理学的に顕著な違いを示しており、翻訳可能性が制限される可能性があります。ここでは、人間の目により近い球体寸法を持つウサギでONCモデルを達成するための外科的手法について説明します。開発された手術技術は、斜視や眼形成手術で使用される眼科手術技術を利用しており、骨窓やカントトミーの作成を必要としません。このモデルは、ONC前後のさまざまな照明条件および視覚誘発電位(VEP)下での瞳孔反応の評価を通じて検証されました。その結果、未治療の対側眼と比較して、ONC眼の瞳孔反応とVEP振幅の両方が有意に減少することが示され、予想通り、損傷後の視覚機能の喪失を示しています。この外科的技術は、視神経損傷を調査し、潜在的な治療戦略をテストするためのモデルを提供する可能性があり、眼の神経変性疾患の理解と治療に幅広い意味があります。

概要

視神経クラッシュ (ONC) 技術は、視神経障害 1,2,3 の調査に必要な制御された視神経損傷モデルを生成するための実験的アプローチです。ONCモデルは、視神経に局所的な損傷を誘発し、軸索損傷や網膜神経節細胞変性を引き起こすことにより、外傷性視神経障害や緑内障など、さまざまな視神経障害の病理学的特徴の一部をシミュレートします4,5,6,7。この制御モデルにより、眼科および神経科学8,9,10,11,12,13,14における神経損傷、変性、および潜在的な再生の根底にあるメカニズムの詳細な調査が可能になります。

ONC技術の適用と関連する研究は、げっ歯類モデルを使用して広く適用されており、サイズ、取り扱いの容易さ、およびメンテナンスコストの低さの点で利点があります。さらに、げっ歯類は、遺伝子治療および分子介入12,14,15に不可欠な、広範な遺伝子操作ツールを提供する。これらの利点にもかかわらず、げっ歯類とヒトとの間の解剖学的および生理学的に大きな違いがあるため、翻訳可能性には潜在的な制限があります。げっ歯類で開発された治療技術は、目の大きさに大きな不一致があるため、ヒトには翻訳できない可能性があります(ラットの軸方向の長さは6.3mm、ヒトの22.5mmに対して16)。ウサギの目は、人間の目のサイズをより正確に模倣しています(ウサギの軸の長さ15.3 mm17,18)ため、げっ歯類よりも外科的技術や薬物動態研究の開発に適したモデルを提供します。ウサギはONCモデルで使用されてきましたが、現在の報告では外科的技術が適切に説明されておらず、および/またはカントミーまたは骨窓19,20,21,22,23,24,25を使用しています。ウサギと人間の目との間には解剖学的な違いがあり、すなわち、有髄神経の存在、比較的無血管性網膜、および完全な翻訳可能性を制限するコラーゲン性篩筋の欠如があります。それにもかかわらず、ウサギは依然として、最終的な人間による翻訳の足がかりとなる可能性があります。

ONC技術は、ブタ4,6、ヤギ5,9、および非ヒト霊長類5,26などの大型動物モデルで報告されていますが、これらのモデルの適用手順の複雑さおよび/またはコストは制限されています。したがって、ウサギは経済的で十分に大きな目を持つ中間点を提供します。

このニーズに対処するために、私たちの研究では、ウサギモデル用に改良された外科的ONC技術を導入しています。ONC技術をウサギに適用することで、動物モデルの現在のギャップを埋め、視神経損傷や神経変性疾患の理解を深め、新しい治療戦略を開発することを目指しています。

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プロトコル

本研究では、ニュージーランドの白ウサギ(4.4 - 4.8 kg)を利用しました。動物実験の設計は、眼科および視覚研究における動物の使用に関するARVOガイドラインに準拠していました。スタンフォード大学の動物管理委員会は、これらの実験を審査し、承認を与えました(プロトコル番号:APLAC-33781)。

1.オンシー

  1. 獣医サービスセンター(VSC)のガイドラインに従ってウサギ(n = 4)に麻酔をかけ、ウサギが適切に鎮静され、手順全体を通して痛みがないことを確認します。簡単に言えば、ケタミン(30 mg / kg)とキシラジン(3 mg / kg)を皮下投与します。.
    注: 麻酔の手術面は、つま先のピンチや顎の緊張など、複数の麻酔薬の深さパラメーターを評価することによって確認されます。
  2. 手順の開始時に、鎮痛のためにブプレノルフィン徐放性(0.15 mg / kg)を皮下投与し、回復をスムーズにするためにクエン酸マロピタント(2 mg / kg)を投与します。.動物のバイタルサインと麻酔の深さを5〜15分ごとに監視して、健康を確保します。
  3. 電気加熱パッドや循環水用ブランケットなどの熱源を用意し、体温に応じて設定を調整してください。
  4. 必要に応じて麻酔を維持するために、フェイスマスクで1〜4%のイソフルランまたは1〜6%のセボフルランを提供します。
  5. プロパラカイン(0.5%)、フェニレフリン(2.5%)、およびトロピカミド(1%)の点眼薬の組み合わせを、手順の約5〜15分前に投与します。.
    注:点眼薬は局所麻酔と瞳孔拡張を提供します27。
  6. ウサギを横向きにして、右目を露出させます(図1)。5%ベタジン溶液を目、まつ毛、眼周囲の皮膚に塗布し、標準的な無菌技術を使用して滅菌します。
  7. 追加の局所麻酔のために、プロパラカイン点眼薬をもう一度投与します。
  8. 無菌性を維持するために、動物をラップ28で覆い、右目の上に小さな目サイズの開口部を残す(図1)。
    1. 各ラップシートの上端と下端は、テーブルの下側に接着されており、無菌性を妨げないため、必ず取り扱ってください。
    2. 滅菌手袋を着用し、オートクレーブ滅菌されたすべての手術器具が手術中、滅菌フィールド内に留まることを確認してください。動物ごとに新しい楽器のセットを使用します。
  9. 部分的な厚さの角膜牽引縫合糸(8-0)を、輪部近くの上末梢角膜に通して眼を穏やかに赤外線化し、ウサギの上位に位置する視神経へのアクセスを促進します(図2A)。
  10. 10時から2時まで、ウェストコットハサミと0.12mm鉗子を使用して、結膜周囲切開術(すなわち、角膜の周りの結膜の切開)29 を行う。
  11. ウェスコットハサミを使用してほぞのカプセルを慎重に鈍く解剖し、下にある上直筋と上斜筋を露出させます。
  12. マッスルフックを使用して、上筋を分離します(図2B)。
  13. 鉤状の筋肉を、標準的な斜視技術8を使用して、両腕縫合糸(8-0)で固定します30 (図2C)。簡単に言えば、縫合糸を全層で上筋の中心に通し、外科医の結び目を使用して縫合糸を結びます。次に、針の部分的な太さを筋肉の中心から筋肉の端まで筋肉の長さに通します。針をバックハンドでロードし、筋肉の下側から前方に全層に通します。ニードルホルダーをループに通して針をつかみます。
    注意: 針を引っ張ると、筋肉のその半分が締められてロックされます。次に、2本目の針を使用して、筋肉の残りの半分を前半の鏡像に固定します。
  14. ウェスコットのはさみを使用して、筋肉に配置された縫合糸を切断しないように注意しながら、筋肉を地球から切り離します。
  15. 角膜縫合糸で球体を静かに外径させ、筋肉縫合糸を上方向に引っ込めて円錐内眼窩腔を露出させます(図2D)。
  16. 周囲の眼窩組織を穏やかに鈍く解剖して、視神経を完全に露出させます。
    1. 眼窩内の組織を切断せず、鈍的解剖のみを使用してください。渦状静脈を傷つけないでください(図2D)。
    2. 必要に応じて、マッスルフックを使用して視神経の位置を特定し、分離します(図2E)。
      注:ウサギの視神経はわずかに優れており、白色脂肪を含む眼窩後組織に囲まれています。神経は白く、直径約1mm。長い後毛様体動脈は、視神経頭より下の3時と9時の子午線に沿って走っており、神経31を局在化するためのガイドとして役立つ可能性があります。
  17. ニードルホルダーを使用して視神経を60秒間クランプして挫傷を誘発すると、目に見えるマークが表示されます(図2F、G)。潰れ部位は視神経頭の後方約3mmにあり、眼動脈の損傷を防ぎます。ロッキングニードルホルダーを使用して、すべてのONC治療で一貫した力が加えられるようにし、ウサギ間で同等の視神経損傷を引き起こします。
  18. 上筋を球体上の元の位置に戻します(図2H)。2本の針(以前は上腹直筋と上斜筋を固定するために使用されていた)の部分的な厚さを元の筋肉の挿入に通します。縫合糸を締め、外科医の結び目30を配置します。
  19. 中断された縫合糸で結膜を輪部に縫合することにより、手順を完了します(図2I)。
  20. 手順の最後に、鎮痛のために温めたクリスタロイド液(10 mL / kg)とメロキシカム(0.5 mg / kg)を皮下投与します。.ガス麻酔をオフにし、アチパメゾール(0.3 mg / kg)を筋肉内に投与してキシラジンの影響を逆転させることにより、動物を回復します。.回復中にブプレノルフィン徐放性(0.15 mg / kg)を皮下投与します。.
  21. メロキシカム(0.5 mg / kg)を術後2〜3日で1日1回皮下投与し、必要に応じてそれ以上投与します。.術後2〜3日間の期間中および必要に応じて、追加のエンリッチメントデバイス(つまり、おもちゃ)や食事のエンリッチメントを含む支持療法を提供します。
  22. 必要に応じて、術後の期間に追加の皮下液を投与します。術後最初の3日間は1日2回、その後は毎週または必要に応じて動物を監視します。

2. 瞳孔反応

注: 視覚機能を評価するには、以下に説明する手順を使用して、ONC 前 (-3、-2、および -1 日目) と ONC 後 (+1、+2、および +3 日目) の両眼からの瞳孔反応をテストします。

  1. スマートフォンのカメラを使用して、暗い(中視)条件下で右目と左目の両方を撮影します。
  2. ペンライトを約6インチの距離から直接右目に当てます。目を撮影し、左目についても同じ手順を繰り返します。
    注:瞳孔のトーンは5〜10秒以内で安定している必要があります。
  3. 画像Jを使用して、キャプチャされた画像から白と白の直径に対する瞳孔の直径の比率を求めます。

3. フラッシュ視覚誘発電位(VEP)

注:網膜から視神経を経て視覚野までの視覚経路の完全性を評価するには、以下に説明する手順を使用して、暗い条件下でONC前(-2日目)とONC後(+7日目および+14日目)の両眼からのVEP波形を記録します。

  1. VSCガイドラインに従ってウサギに麻酔をかけます。簡単に言うと、ケタミン(15 mg / kg)、デクスメデトミジン(0.05 mg / kg)、およびミダゾラム(0.3 mg / kg)を筋肉内投与します。.
    注:ガス麻酔はVEP信号を減少させる可能性があるため、可能であれば避ける必要があります。
  2. プロパラカイン(0.5%)、フェニレフリン(2.5%)、およびトロピカミド(1%)の点眼薬を組み合わせて投与します。.
  3. 図3Aに示すように、内側眼窩の間(黒いケーブルの参照電極)、肩甲骨の間(緑色のケーブルの接地電極)、および外部後頭隆起(赤いケーブルの記録電極)6。
  4. 左目にまぶたリトラクターを置き、右目を覆って光の露出を防ぎます。
  5. ハンドヘルドデバイス(図3B、C)を使用して、光刺激が点滅する(8.0 cd*s/m2、0.99 Hz)ときにVEP波形を記録します。
    注意: 録音する前に、ノイズレベルが20μV<であることを確認してください。
  6. この録音プロセスを少なくとも 3 回繰り返します。
    注:トリプリケート測定値は平均化され、単一のデータポイントとして扱われます。
  7. 右目についても同じ手順に従い、光の露出を防ぐために左目が覆われていることを確認します。
  8. 収集した VEP 波形から、P1 の遅延と振幅を決定します。P1 レイテンシは、最初の負のピーク (N1) に続く最初の正のピーク (P1) の時間として定義され、通常は約 60 ミリ秒で発生します。P1 の振幅は、P1 と N1 の振幅の差として計算されます。

4. 軸索の標識とイメージング

  1. ONCの1週間後に、前向性軸索トレーサーコレラ毒素B(CTB;Alexa Fluor 488と結合)を両眼に硝子体内に注射します(片眼あたりPBS中の1μg/μL CTBの50μL;滅菌ろ過)29Gインスリン注射器を使用して。
  2. ONC後2週間で、ウサギを静脈内ペントバルビタールナトリウム(100 mg / kg)とフェニトインナトリウム(12.8 mg / kg)で安楽死させ、心臓聴診で死亡を確認します。.
  3. 眼球を摘出し、Westcottハサミを使用して残留組織を除去し、球体を4%パラホルムアルデヒド(PBS中)で4°Cで24時間固定します。
  4. 眼球をPBSで4時間洗浄した後、固定された視神経を解剖し、縦方向に凍結切片します。
  5. 切片をPBSで3回、それぞれ5分間洗浄します。
  6. 4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI;1:1,000)を含むPBSで切片を5分間インキュベートします。
  7. 切片をPBSで3回、それぞれ5分間洗浄します。
  8. 切片を封入剤に封入し、共焦点顕微鏡でイメージングします。

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結果

視覚機能を評価するために、図4に示すように、薄明視およびフラッシュ照明条件下で、瞳孔の直径(図4Aの黄色の実線)と白から白の直径(図4Aの黄色の破線)の比率を見つけることにより、瞳孔反応を定量化しました。ONC手順の前に、光に反応して瞳孔の実質的な狭窄が観察されました。しかし、ONCの1〜3日後、ONC前の同じ測定値と比較した場合、同様の照明条件下で瞳孔径はほとんどまたはまったく変化を示さなかった(図4E;p < 0.0001、対応のあるt検定)。この反応性の低下は、ONC処置後の視覚機能の著しい喪失を示しています。

視覚機能をさらに評価するために、ONCの眼と未治療の反対側の眼の両方からVEP波形を記録しました(図5)。P1の潜時は有意差なく一貫...

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ディスカッション

この研究では、ウサギでONC手順を実行するための詳細なプロトコルを紹介し、視神経にアクセスするための侵襲性の低いアプローチを強調しています。以前の報告では、包括的な説明や視覚的なガイダンスが欠けていたり、インプラント、側方カントミー、骨切除術、および/または骨切除が必要だった19,20,21,22,23,24,25など、より侵襲的な技術に依存していた。私たちの方法は、斜視や眼形成術で一般的に使用される標準的な眼科技術を採用しており、再現性のある一貫した視神経損傷を可能にします。

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開示事項

著者には、対立や競合する金銭的利益はありません。

謝辞

この研究は、国立眼病研究所の助成金K08-EY033407およびP30-EY026877、および失明予防研究の支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
8-0 コーティングされたビクリルバイオレット縫合糸 TG140-8 ダブルアームドEthiconJ547G視神経クラッシュ手順に使用
アンチセダン (塩酸アティパメゾール 5.0 mg/mL 溶液)ZoetisNDC:54771-6293手術用途に使用
ボンタイイング鉗子 角度付きチップ 0.2mm、チタンタイタン メディカルTMF502視神経クラッシュ手順
に使用カストロビエホ ニードルホルダー 湾曲、チタンタイタン メディカルTMH105視神経クラッシュ手順に使用
カストロビエホ縫合鉗子 1x2 0.12mm ストレート、チタンタイタン メディカルTMF411視神経クラッシュ手順に使用
セレニア (クエン酸マロピタント 10 mg/mL 溶液)ゾエティスNDC:54771-8179手術用途に使用
使い捨てステンレス鋼皮下針電極Natus019-476600視覚誘発電位検査に使用
Euthasol (390 mg/mL ペントバルビタール ナトリウムおよび 50 mg/mL フェニトイン ナトリウム)VirbacNDC: 51311-050安楽死に使用
Graefe Muscle Hook、チタンTitan MedicalTME133視神経クラッシュ手順に使用
インスリンシリンジ 1/2 mL、29 G、1/2 インチモノジェクト8881600350硝子体内注射に使用
ジェイムソンマッスルフックタイタンメディカルTME122視神経クラッシュ処置に使用
マクファーソン結束鉗子ストレートチップ0.2mm、チタンタンメディカルTMF501視神経クラッシュ処置に使用
ノルモソル-R(バランス電解質の等張溶液、クリスタロイド液)ICUメディカル株式会社NDC:0990-7670手術用途に使用
オフロキサシン点眼液 0.3%Bausch &Lomb60505-0560-0術後塗布に使用
オリンパス FLUOVIEW FV3000オリンパスFLUOVIEW FV3000共焦点レーザー走査顕微鏡
フェニレフリン HCl 2.5% 点眼液Bausch &Lomb82260-102-10術前アプリケーションに使用
ProLong Gold 退色防止マウント剤Invitrogen P36934封入剤
プロパラカイン HCl 0.5% 点眼液Bausch &Lomb24208-730-06術前アプリケーションに使用
RETeval 視覚電気診断装置LKC Technologies, Inc.RETeval視覚誘発電位検査に使用
トロピカミド 1.0% 点眼液Bausch &Lomb24208-585-64術前適用に使用
Westcott はさみ 湾曲したTitan MedicalTMS401視神経の破砕手順に使用
タイ

参考文献

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