意識障害における経耳介性迷走神経刺激と脳波評価

サマリー

このプロトコルは、非侵襲的神経刺激、特に経耳介迷走神経刺激 (taVNS) に対する新しい方法論的洞察を提供することを目的としています 意識障害のある患者。さらに、このコホートにおける治療の有効性を評価するために、臨床および脳波分析プロトコルが提案されており、関連する倫理的考慮事項についての議論も行われています。

要約

経耳介迷走神経刺激 (taVNS) の技術は、耳介領域、特にシンバ、キャバム、または耳珠に電極を配置して、迷走神経を非侵襲的に刺激することによって方法論的に適用されます。さらに、迷走神経によって神経支配されていない耳たぶは、制御刺激のプラセボ部位として機能することができます。刺激強度は 0.5 〜 3.0 mA の間で調整され、セッション時間は 20 〜 60 分で、研究プロトコルに応じて毎日または毎週投与されます。セッションの総数はプロトコルによって異なり、数週間から数か月に及びます。倫理的には、taVNSを含む研究は、地元の医薬品・健康製品庁によって設定された規制と欧州連合のガイドラインを遵守する必要があります。健康な参加者が参加する研究には倫理委員会の承認が必要ですが、臨床研究には医療倫理委員会が必要であり、書面による情報とインフォームドコンセントが提供されるようにする必要があります。さらに、妊娠中の人、心血管疾患、肺疾患、代謝性疾患、精神障害、てんかん、高血圧、または自律神経系に影響を与える薬を使用している人を除いて、参加者の安全を保護するために厳格な除外基準を確立する必要があります。臨床転帰に関しては、現在の研究プロトコルは、意識障害患者におけるtaVNSの有望な結果を示し、覚醒回復と刺激に対する反応の大幅な改善を示しました。taVNSで治療された患者は、対照群と比較して神経生理学的変化を経験しました。さらに、脳波バイオマーカーは、観察可能な行動指標がない場合でも、治療効果を評価するために利用できます。これらの知見は、意識障害の管理におけるtaVNSの大きな臨床的可能性を示唆していますが、taVNSに対する特定の規制がないことは、国際的な科学的ベストプラクティスを遵守し、その研究応用のためのヨーロッパのガイドラインについてコンセンサスを求める必要性を強調しています。

概要

無反応性覚醒症候群(UWS)や最小意識状態(MCS)などの意識障害(DoC)は、脳損傷の重篤な結果であり、覚醒と意識の障害を特徴とする¹。意識障害のある患者は、高い医学的リスクに直面し、家族や医療提供者に感情的、倫理的、法的な課題を提示します^2,3。倫理的ジレンマは、主に患者の最善の利益、家族の幸福、および専門家の意思決定に関係します⁴.したがって、この文脈では、効果的な治療法を特定し、倫理ガイドラインを確立することが重要です。

治療の選択肢は依然として非常に限られていますが、電磁脳刺激技術は最近、脳活動を調節し、認知回復を促進する可能性について研究されています。これらの技術の中で、脳深部刺激療法 (DBS) と経頭蓋磁気刺激法 (TMS) は、患者の覚醒と意識を高める上で一貫性のない結果をもたらしましたが、経頭蓋直流刺激法 (tDCS) は、その有効性を裏付けるクラス II の証拠を示しています⁵.経耳介性迷走神経刺激法 (taVNS) は、意識障害の治療のための新しい非侵襲的治療アプローチです⁶.この患者コホートにおけるこの刺激技術の使用は、迷走神経の耳介枝が耳の特定の領域を神経支配することを示唆している以前の解剖学的研究によって合理的に支持されています⁷。したがって、taVNS を介した これらの領域の刺激は、自律神経系および中枢神経系の活動を調節し、上行網様体活性化システム、顕著性ネットワーク、デフォルトモードネットワーク、および^{外部ネットワーク8}など、意識に関連する主要な脳領域を接続するセロトニンおよびノルエピネフリン経路を関与させることが期待されます.さらに、TMSやtDCSなどの他の非侵襲的電磁刺激技術と比較して、taVNSは、特にボトムアップの神経伝達経路⁹を通じて、意識に関連する主要な脳ネットワークをより効果的に調節するようです。さらに、taVNS¹⁰に続く脳波バイオマーカーを通じて、さまざまな神経生理学的変化が検出されており、診断ツールとしての可能性を強化しています。taVNS の安全性と実現可能性は臨床介入で文書化されています¹¹、この患者集団に対する標準化された刺激プロトコルは完全には確立されておらず、広く実施されておらず、その有効性はまだ十分に調査されていません¹²。

いくつかの研究では、さまざまな方法論と刺激パラメータ¹³を用いて、意識障害に対するtaVNSの影響を調査しています。臨床研究では、昏睡回復尺度改訂(CRS-R)¹⁴などの行動尺度によって評価されるように、taVNSを投与された患者の改善が示されていますが、これらの結果は異なる研究間で一貫性がありません¹³。さらに、最近の試験では、taVNS¹⁰ 後の脳波パターンが特定されており、意識障害の診断および予後の可能性が示唆されています。しかし、この集団におけるtaVNSの影響に関する研究は、まだ決定的ではありません¹³。最後に、既存のプロトコルは倫理的配慮に重点が置かれていませんでした。意識障害におけるtaVNSのパラメトリゼーションおよびその他の倫理的または方法論的側面に関するコンセンサスの欠如を考えると、この患者コホートにおけるその影響と有効性を明らかにするためには、さらなる研究が不可欠です。

提案されたプロトコルの主な目的は、倫理的および方法論的な厳密さの両方を強調して、意識障害におけるtaVNSの適用のための標準化された方法論的枠組みを確立することです。この研究は、刺激パラメータ、倫理ガイドライン、および臨床評価戦略を概説することにより、潜在的な治療介入としてのtaVNSの再現性を促進し、信頼性を強化することを目的としています。最初のステップとして、倫理的考慮事項は、法定代理人のインフォームドコンセント要件、倫理委員会およびスペイン医薬品健康製品庁(AEMPS)¹⁹からの必要な承認を含む、スペイン^15,16および欧州連合(EU)^17,18の規制に従って対処されます.患者の安全を確保するために、厳格な包含基準と除外基準が定義されています。参加者は、UWS または MCS に関係なく、少なくとも 28 日間安定した意識障害の診断を受けており、特定の年齢要件を満たしている必要があります。除外基準には、てんかん、心血管障害、代謝障害、または自律神経障害、金属インプラント、妊娠、および自律神経機能に影響を与える薬物が含まれますが、研究中止の特定の基準には、制御不能な発作または重度の感染症が含まれます。

また、意識障害におけるtaVNS研究の方法論的ガイドラインも提示され、具体的な推奨事項も紹介されています。刺激装置は最適な状態にある必要があり、患者は快適な位置に配置されている必要があります²⁰。耳珠やシンバなどの耳のさまざまな刺激ターゲットが、周波数、強度、パルス持続時間、およびセッション数¹³の推奨事項を含むデバイスパラメータとともに概説されています。同様に、意識障害に対するtaVNSの影響を効果的に評価するために、行動尺度と脳波法の両方を組み込んだ追跡評価アプローチが提案されています。さらに、意識障害におけるtaVNS研究からの主な知見が議論され、行動尺度と脳波データの両方によって測定された患者の回復が強調されています。

最後に、意識障害におけるtaVNSプロトコルの標準化は、その臨床的影響を増大させ、最も効果的なパラメーターを特定するのに役立ち、それによって患者の生活の質を向上させる可能性があります。この病状に利用できる治療選択肢が限られていることを考えると、この技術は、厳格な方法論的および倫理的ガイドラインが守られていれば、患者の転帰を改善するための有望な手段を表しています。さらに、この方法は、上記の包含基準と除外基準で概説されているように、特に慢性期および安定期の意識障害における神経調節に取り組む臨床医や研究者に特に適しています。また、治療反応を評価するための行動学的および神経生理学的モニタリングに関心のある人々にとっても関連性があります。

プロトコル

この研究プロトコルは、2024 年 2 月 27 日に地域倫理委員会 (Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur, Hospital Universitario Virgen de Valme, Nº 0271-N-23) によって承認されました。この研究は、ヘルシンキ宣言(1964年)とその後の改正に従って実施されました。さらに、参加したすべての患者の法定代理人からインフォームド コンセントが得られました。選択基準には、UWSまたはMCSのいずれかに分類される少なくとも28日間の意識障害の診断と、18〜70歳の年齢が必要でした。除外基準には、心血管障害、代謝障害、または自律神経障害、てんかん、精神疾患、金属インプラント(ペースメーカー、人工内耳など)、妊娠、または自律神経機能に影響を与える薬物の使用の存在が含まれていました。この研究で使用した試薬と機器は、 材料表に記載されています。

1. 倫理的問題と予備的考慮事項

1. 国際的な規制と、ヨーロッパとスペインの評判の良い機関によって確立された科学的完全性のための一般的なガイドラインによって通知された倫理的問題を考えてみましょう^15,16。
2. 地元の倫理委員会または医療倫理委員会から承認を得て、AEMPSまたは地元の機関から承認を得てください。修正が必要な場合は、研究プロトコルの改訂版を提出して再承認を受けてください。
3. 金銭的または個人的な関係、特許、および研究に関連する重要な利益を含む、すべての潜在的な利益相反を開示します。
4. 書面によるインフォームドコンセントには、研究技術と手順に関するすべての関連情報を含め、参加者またはその法定代理人がいつでも自発的に受け入れるか、または撤回する必要があります。情報が明確で、アクセス可能で、包括的であり、研究の性質、目的、利点、およびリスクをカバーしていることを確認してください。
5. 参加者を特定できるデータを匿名化し、他のプロジェクトや研究者に転送したり、承認されたプロトコルで指定された目的以外に使用したりすることはありません。
6. 正当な理由で匿名化が不可能な場合は、研究者が特定可能な個人データにアクセスできないように、仮名化の手続きを実施してください。
7. 参加者またはその法定代理人に、個人データの目的と取り扱い、および権利について通知します。
8. 標準化された症例報告フォーム(CRF)を使用して、倫理的考慮事項に対処しながら、関連する臨床および人口統計データを体系的に収集します²¹。
9. Brain Imaging Data Structure(BIDS)²² とその拡張子^{23、24、25、26、27、28、29}に従ってデータファイルを整理し、適切な命名法、フォーマット、および構造化されたストレージを確保します。
10. 必要に応じて、Research Electronic Data Capture(REDCap)などの安全なリポジトリを使用して、データを安全に保存および共有します。
11. 研究プロトコルをランダム化比較試験(RCT)として設計し、 Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)³⁰ および Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT)³¹に概説されているガイドラインを遵守して、Clinical Trials Registryに登録します。
12. 病因 (TBI または非 TBI) と診断 (MCS または UWS) によって患者を異なるグループに分けます (健康な対照群を含む)。
13. 患者をtaVNS治療を受けるか、刺激を制御するかに基づいて、可能な限りランダムに割り当てて、患者を実験群と対照群に割り当ててください。
14. すべての患者が taVNS を投与され、最初に 1 つのグループを治療し、もう 1 つのグループがコントロールとして機能するクロスオーバー設計を実装します。ウォッシュアウト期間の後、グループの役割を切り替えて、前の対照グループが治療を受けられるようにします(図1)。
15. キャリーオーバー効果の統計的検定を実施して、クロスオーバー設計の有効性を評価し、ベースラインの不均衡、不完全なウォッシュアウト効果、または盲検的な完全性の問題から生じる潜在的なバイアスを特定するのに役立ちます³²。
16. 結果に無意識の影響が及ばないように、理想的には、実験者と患者の両方が気づかないままで、オーガナイザーが患者グループを評価する二重盲検アプローチを使用して、盲検化戦略を適用します。
17. 介入後の盲検化効果を評価するには、参加者、実験者、または臨床医に、どのタイプの対照または実際のtaVNS治療が実施されたと思うかを尋ねます。次に、コーエンのκ統計量と^χ2 検定を計算して、実際の刺激分布と知覚された刺激分布³³との間の潜在的な関連性を検出する。
    注: この手順は、反応性のある患者と健康な参加者、実験者と臨床医でのみ実行できますが、反応性のない患者では実行できません。
18. 中程度の効果サイズ (0.25) とアルファ誤差確率 0.05 のアプリオリ検出力分析を使用して、被験者内と被験者間の相互作用の両方を評価する反復測定 ANOVA F ファミリー検定に必要なサンプルサイズを計算します。
    注: ソフトウェアの使用例は、 補足図 1 に示されています。
19. グループの数、通常は診断(MCSまたはUWS)または病因(TBIまたは非TBI)に基づく2つと、刺激を受けるかどうか(実験的)または受けない(対照)に基づく2つのグループ数を検討し、4つの可能なグループの組み合わせにつながります。さらに、測定の数を考慮し、刺激前に少なくとも1つのセッションを確保し、刺激後に別のセッションを確保する必要がありますが、追加のフォローアップ測定が推奨されます。
20. 患者を選択する前に、後天性脳損傷後の持続性UWSまたはMCSの臨床診断など、特定の選択基準を考慮し、4週間安定した臨床評価を行います。研究が意識障害の急性期(<28日)に実施される場合は、これらの基準を調整します。さらに、18 歳から 70 歳までの年齢範囲が推奨されます²⁰ ただし、これは必須ではなく、研究の焦点によって異なる場合があります。
21. ペースメーカーや人工内耳などの金属インプラントを装着している患者、および心血管障害、発作、耳の痛み、またはその他の禁忌の病歴のある個人は除外します。また、妊娠中の人、アルコールや違法薬物に依存している人、またはてんかんの可能性のある影響のある薬を服用している人は除外してください²⁰。
22. 臨床試験が実施される場所、例えば、単一の病院、意識障害の特定の関連、または学術センターなどを説明し、患者のより代表的なサンプルを得るために多施設共同研究が推奨されます。

2. 意識障害におけるtaVNSの方法論的側面

1. 実験²⁰でのtaVNSの適用に関する一般的な推奨事項に従ってください。
2. 臨床上の要件に応じて、患者を椅子やベッドに快適に座らせ、頭が適切に支えられるようにします。追加のストラップやクッションを使用して、安定した姿勢を維持し、刺激中のズレを防ぎます。
3. 刺激プロトコルを開始する前に、電極に摩耗の兆候がないか検査し、アルコールで消毒することにより、デバイスの完全性を確認してください。
4. 実験群の迷走神経の耳介枝を刺激するために耳の適切な領域を選択し、通常はシンバ^34,35,36にアノードを配置します。
   注:多くのプロトコルが心臓の安全性のために左シンバ^{37、38、39、40} を刺激することを推奨しているが、両側刺激もまた、同時に^{41、42、43、44} または逐次⁴⁵のいずれかで、加えられている。他のプロトコルは、空洞⁴⁴ または左耳珠⁴⁶ を標的とすることを示唆した(図2)。
5. 対照群では実験群と同じ設定を使用しますが、電気刺激は使用せず、非常に低い強度39,40,41または耳たぶ^35,45をターゲットにします。
   注:制御刺激の選択は、検出したい効果によって異なります。実験グループと同じ場所で異なる強度値をテストすることは、効果を生み出すために刺激が必要かどうかを判断するのに役立ちますが、同じ強度で耳たぶを刺激することは、迷走神経の耳介枝が必要かどうかを評価するのに役立ちます³²。
6. アルコールを含浸させたワイプで対象の耳の皮膚をきれいにして油分や破片を取り除き、メイクやイヤリングを避けてください。
7. 電極を皮膚に配置する前に、導電性ゲルまたはペーストの薄層を塗布し、刺激された領域に過度の圧力がかからないようにして不快感を避けます。
8. 電極を刺激装置に接続し、アノード(赤)とカソード(黒)のカラーコードを尊重します。
9. アノードをde cimba、tragus、cavum conchaeなどのターゲット領域に配置し、カソードを耳たぶに配置します。
10. 刺激中に両方の電極がずれることなく所定の位置に留まることを確認します。
11. taVNSデバイスの適切なパラメータ化を選択します(図3)。
12. セッションの期間を30分36,39,41,42,43,46にしますが、20分^44,45、45分³⁵、60分³⁸、さらには4時間^34,37の期間も提案されています。
13. 正弦波39,41,41または二次波形^34,38,38,41、パルス幅200μs〜500μs34,35,36,37,38,39で、34,35,37,38,39の30秒オンと30^秒オフのデューティサイクルを選択します。 40,41,46、他のプロトコルは30μsの非常に短いパルス⁴⁷または最大1ミリ秒^43,44の長いパルスを利用しているが。
14. 1 Hzから100 Hzまでのさまざまな刺激周波数を調査して、最適な応答⁴⁴、20 Hz^{36、39、40、41、42、43、46}、および25 Hz 34^、35、38が最も一般的に使用されます。
15. 初期電流強度は 3 mA²⁰ を使用しますが、刺激後に侵害受容性昏睡スケール改訂 (NCS-R)⁴⁸ スコアが 3 ポイント増加した場合、血中酸素化が 95% に低下した場合、または心拍数が 20% 増加した場合は、電流強度を下げます⁴⁷。いくつかの研究では、4-6 mA ^36,42,43、1-1.5 m^44,47、0.2-1.5 mA³⁴、0.5-1 mA⁴⁷など、さまざまな電流強度範囲が確立されています。さらに、1mA³⁸、1.5mA⁴⁶、2mA⁴¹、または3mA³⁵の単一電流強度が利用されています。
    注:taVNSデバイスの使用例は、 補足図2に示されています。
16. 副作用が観察された場合、患者が不快感を感じた場合、またはデバイスが最適でない刺激を警告した場合は、刺激を直ちに再パラメータ化または中止します。
17. 刺激セッション後に電極を取り外し、両耳に残っている導電性ゲルを洗浄し、アルコールを使用してデバイスを滅菌します。

3. 刺激のタイミング

1. 適用するtaVNSセッションの数を、5日間³⁵ の1日1セッションから6か月(180セッション)³⁴まで決定します。
   注:一般的なプロトコルは、40セッションを含み、1日^1回45回または1日2回、週5日、4^週間38,46、一部のプロトコルでは、48セッション、1日2回、週6日、4週間39,40,41が提案されています。さらなる研究では、合計56回のセッションが推奨されており、1日1回で8週間³⁷、または1日2回で4週間^36,42で、1つのプロトコルでは50日間で最大100回のセッションが推奨されている⁴³。
2. taVNSセッション²⁰の間に12〜24時間の遅延を残します。

4. 行動評価

1. 行動スケールを使用して意識障害のある患者の意識を評価し、認知反応と注意反応を評価して、刺激後に観察された変化が治療効果を示している可能性があるフォローアップ評価中にtaVNSの有効性を監視します。.
2. Coma Recovery Scale-Revised(CRS-R)は、標準化された行動反応¹⁴に基づく6つの次元で0〜23ポイントの範囲の患者の意識と反応能力を評価するために最も広く使用されているツールであり、使用する行動スケールを決定します。
3. 患者を静かで明るい部屋に快適に配置し、気を散らすものがない状態で、正確な評価を確保します。
4. 潜在的な自発的な反応を特定するために初期評価を実施し、スケール項目全体の各応答は意図的であり、再現性を確保するために3回繰り返されます⁴⁹。
5. 行動反応が遅い可能性があるため、スケール項目間に適切な間隔を確立する⁴⁹。
6. 明らかな反応がない場合でも、一貫性を確保するためにさまざまな専門家によって異なる時間に評価を実施して、プロトコル全体を完全に完了します⁴⁹。

5. 脳波評価

1. 脳波評価を使用して行動を補完し、taVNS⁵⁰ 後の患者の脳処理の明確なパターンの指標として、電力、周波数、振幅、潜時、またはトポグラフィーの変動を特定します。
2. 臨床脳波検査研究^{のガイドライン51,52}に従ってください。
3. 柔らかく均等に分散された照明を備えた専用の部屋で録音セッションを実施し、直射日光や強い影を避け、照明レベルを100〜200ルクスに維持して、快適さを確保し、手順の干渉を防ぎます。さらに、最適な条件を得るには、室温を20°C〜25°C(68°F〜77°F)に維持します。
4. すべての患者を温かく歓迎し、研究の目的、手順、および詳細な指示について完全かつ簡潔に説明します。
5. 患者を快適な椅子に座らせたり、ベッドにリクライニングさせたりして、臨床ニーズに応じてお選びください。
6. 10-20システムに従って16-64電極の推奨間隔を使用して、デバイスメーカーの仕様に従って適切なモンタージュを確立します。
7. 電極キャップは、Czチャネルが耳と耳、および鼻とイオンの軸に沿って中央に配置され、患者にとって不快感を避け、潜在的な病変を考慮します。
8. メーカーが指定した導電性ゲルまたは生理食塩水で電極を補充し、つまようじを使用して脱毛し、頭皮との最適な接触を確保します。
9. アンプを集録コンピュータに接続します ampBluetooth、Wi-Fi、またはケーブルを使用して。
10. アクイジション・サンプリング・レートを500 Hz以上に維持し、インピーダンスを10 kΩ未満に保ち、必要に応じてジェルを追加で塗布するか、脱毛します。
11. 患者が画面上の特定のポイントに視線を固定して、患者ができるだけ動かないようにし、眠気の兆候が観察された場合は覚醒促進プロトコルを適用します。
12. 録音システムに接続された別のコンピューターでパラダイム刺激を実行するか、必要に応じて追加のモニターを備えた単一のコンピューターを使用します。
13. 記録の視覚的品質に基づいて、制御された刺激なしで3〜5分間の休息状態の期間を、できれば目を開けた状態で行いますが、目を閉じた状態で行うこともできます。
    注意: 元amp脳波記録ソフトウェアの使用例は、 補足図3に示されています。
14. 特定のトリガーを持つ脳波記録に時間ロックされたスピーカーを通じて提示されるさまざまな刺激を使用して、専用のソフトウェアで脳のプロセスを誘発する奇妙な知覚聴覚パラダイム⁵³ を設計します。
    注:パラダイムデザインソフトウェアの使用例は 、補足図4に記載されています。
15. 逸脱した高音(1500 Hz)をランダムに、理想的には刺激の約25%を構成し、残りの75%を構成する標準的な低音(1000 Hz)の音を、刺激と60〜70 dBの強度の間に1500ミリ秒の間隔で提示します。
16. 最初は受動的な状態でパラダイムを実施し、参加者がパラダイムシーケンスに注意を向けることだけを要求し、積極的なタスクには関与しません。
17. パラダイムを繰り返し、患者に逸脱した刺激を精神的に数えて、活動的な状態⁵⁴の一部として自発的な認知プロセスに従事するように指示します。
    注: このプロセスは、明確な口頭での指示と、メンタル カウントの奨励やターゲット刺激への積極的な集中など、患者の関与を維持するための特定のガイダンスを含む構造化されたプロトコルに従う必要があります。

6.治療モニタリング

1. taVNSの長期的な有効性を評価するための適切な評価を、患者の利用可能性、概日リズム、覚醒レベルを考慮して開発します(図4)。
2. 刺激の直前に最初の行動評価と脳波検査を行い、患者のベースライン状態を正確に確立します (理想的には、刺激手順の 5 日間隔で)。
3. 刺激^{37、39、41、46}の全期間を通じて追加の毎週の行動評価を実施し、場合によっては毎日の評価³⁴を実施します。
4. 刺激期間が終了した直後、できればその完了から5日後に、別の行動および脳波評価を実施します³⁵。
5. 任意選択で、刺激³⁵の特異的な効果を綿密に監視するために、最初と最後のtaVNSセッションの両方の直前および直後に評価を行う。
6. 刺激期間終了後、その効果の持続期間を評価するための構造化されたフォローアップを確立し、最初の⁴⁶ か月または2か月^{目の評価34}、その後、最大1年間3か月ごとの評価⁴⁵。
7. 患者が研究が行われている施設を退院した場合、刺激期間35,39,41の1〜3か月後に患者の機能的進行を評価するために、親戚との電話インタビューを手配してください。

7. 脳波データ処理

1. 不良チャネルを地形的に補間し、チャネル⁵⁵の10%を推奨します。この比率を超えた場合は、録音を拒否します。
2. 必要に応じて、信号を 250 Hz にダウンサンプリングして、処理速度を向上させます。
3. データを同じサイズのエポックに分割し、静止状態の場合は 1 秒、聴覚パラダイムの刺激の 200 ミリ秒前から 1000 ミリ秒後までとしますが、これらの間隔は使用するパラダイムに応じて調整できます。
4. ベースライン補正を、安静状態の最初の 100 ミリ秒と聴覚パラダイムの 200 ミリ秒の刺激前期間に適用します。
5. できれば、有限インパルス応答 (FIR) ガウス 50 Hz ノッチ フィルター、0.1 Hz から 0.5 Hz のハイパス フィルター、および 30 Hz から 60 Hz のローパス フィルターを使用して、データを順番にフィルター処理します。
6. この手順では、フィルターから派生したアーティファクトの可能性を検査して、信号が純正のままであることを確認します。
7. 推奨される電圧閾値±80μVを使用して、視覚的かつ半自動的にアーチファクトを除去し、振幅が0.5μV未満の100ms以上持続するフラグメントを除外します。
8. 必要に応じて、すべての電極の平均を新しい基準として使用して、信号を再参照します。
9. 独立成分分析を実施して、まばたきや筋肉活動など、脳の活動に関係のない潜在的なセグメントを、成分の形状、周波数、地形に基づいて特定します。
10. 静止状態の記録で最大分解能の高速フーリエ変換を実行し、デルタ(0.5-4 Hz)、シータ(4-8 Hz)、アルファ(8-14 Hz)、ベータ(14-30 Hz)、ガンマ(>30 Hz)の周波数帯域で平均絶対パワーと相対パワーを計算します。
11. 聴覚パラダイム記録における逸脱刺激と標準刺激の両方について、すべての試行にわたって信号を独立して平均化し、各刺激タイプ^56,57に対して最低20回の試行を確保するが、最低30回の試行が推奨される。さらに、必要に応じて、10 Hzの範囲のローパスフィルタを適用して信号を平滑化します。
12. ミスマッチ・ネガティブ(MMN)成分を、刺激開始⁵⁸後100msから300msの間の平均信号における最も顕著な負の偏向と定義し、一方、P300成分を刺激開始⁵⁹後250msから800msの間に発生する最も顕著な正の偏向と定義する。
13. イベント関連電位成分の振幅が最も高い電極を他の電極の潜時基準として使用し、成分の直前の変曲点を視覚的に検出します。
14. ピークtoピーク振幅を、コンポーネントの絶対振幅と先行する変曲点⁶⁰との差として計算します。
15. さまざまなコンポーネントのレイテンシ、トポグラフィー、絶対振幅、およびピークツーピーク振幅の値を収集して、さらに解析します。
16. 前述の分析から得られた電極値を、安静状態と聴覚パラダイムの両方から、前頭中心、頭頂後頭、および左右の関心領域に対応するクラスターにグループ化します。
    注:脳波解析ソフトウェアの使用例は、 補足図5に示されています。

8. 統計学

1. 詳細な個別データを表または散布図で報告することで、透明性を確保し、参加者間のばらつきをより詳細に解釈することができます。
2. サンプルサイズが50未満の場合はShapiro-Wilk検定、サンプルサイズが50より大きい場合はKolmogorov-Smirnov検定を使用して、データの正規性検定を実行します。
3. 正常性が確認された場合は、反復測定 ANOVA を実行し、評価セッションを被験者内要因として、患者グループを被験者間要因として扱い、行動評価、安静状態の記録、または逸脱刺激と標準刺激の両方のイベント関連の潜在的な特性の値を考慮します。次に、Bonferroni や Tukey などの事後分析を、 有意水準を p < 0.05 に設定して実行します。正規性が満たされない場合は、代わりにフリードマン検定を使用します。
   注: 統計解析ソフトウェアの使用例は 、補足図 6 に示されています。
4. 効果サイズを計算し、必要に応じて、線形混合モデル、ブートストラップ手法、ベイジアンアプローチなどの追加の統計的手法を適用します。
5. 各解析が事前登録状況に基づいて確認的に行われたか、探索的に行われたかを明確に示してください。エンドポイントが事前登録されている場合は、結果を確認として報告します。それ以外の場合は、結果の解釈を容易にするために、探索的として分類します。

結果

行動評価
同様のプロトコルに従って意識障害を持つ個人で taVNS に続いていくつかの結果が記録されており、その実現可能性、安全性、および有効性は、私たちの研究グループ⁴⁶ によって実施された研究で最初に検証されました。この研究には、taVNSを受けた6人のUWS患者と8人のMCS患者が含まれ、CRS-R評価はベースライン時、治療の4週間後、および4週間のフォローアップで実施されました。UWS患者の平均ベースラインCRS-Rスコアは7で、すべての評価で変化しませんでした。対照的に、MCS患者の平均ベースラインCRS-Rスコアは11で、taVNS治療の直後には有意差は見られませんでしたが、4週間のフォローアップで12に有意に増加しました(p_Bonferroni = 0.002)(図5 および 表1)。

他の同様の研究を考慮すると、いくつかの研究では、刺激34,37,...

ディスカッション

経耳介迷走神経刺激は、意識障害を治療するための有望な非侵襲的技術です。しかし、倫理的な手順とプロトコルに関するコンセンサスの欠如は、この患者コホート¹² におけるこの刺激技術の真の影響を明らかにする取り組みを複雑にします。

意識障害のある患者のケアには、慎重な評価を必要とするいくつかの倫理的課題と法的考慮事項があります⁶⁴。彼らの治療や臨床研究への参加に関する決定は、患者自身の基準とは異なる可能性のある第三者によって行われることが多い⁶⁵。さらに、この患者コホートは、専門医の不足と医療制度の相対的な無関心のために、しばしば疎外されている⁶⁶。

このため、意識障害研究⁹におけるプロトコルについてコンセンサスを得ることが不可...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
64電極アクティブ2	バイオセミ	https://www.biosemi.com/products.htm	脳波記録装置
アクティチャンププラス / ブレインアンプ 64 MRplus	脳製品	https://brainvision.com/products/	脳波記録装置
ブレインビジョンアナライザー2.0	脳製品	https://brainvision.com/products/analyzer-2/	脳波分析ソフト
イージークリップ / RELIfit-Tragus / RELI-スティック	ソテリックスメディカル	https://soterixmedical.com/research/tavns	taVNS デバイス
エレクトロジェル	テリックグループ	G-10	脳波ゲル
エノビオ/スターティム	神経電気学	https://www.neuroelectrics.com/	脳波記録装置
E-プライム	心理ソフトウェアツール	https://pstnet.com/products/e-prime/	パラダイムデザインソフトウェア
G*パワー	大学ät Düセルドルフ	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	統計ソフトウェア
g.ノーチラス	G.テック	https://www.gtec.at/	脳波記録装置
JY-VNS-200	Jingyi Medical Technology	https://www.jingyimed.com/	taVNS デバイス
MATLab と EEGLab	マスワークス	https://www.mathworks.com/products/matlab.html	脳波分析ソフト
ニモス	Cerbomed / tVNSテクノロジーズ	https://t-vns.com/	taVNS デバイス
ニコレットモニター	ニコレット / ナタスメディカル株式会社	https://natus.com/es/neuro/monitor-nicolet/	脳波記録装置
パラシム	パラシム	https://www.parasym.co/	taVNS デバイス
ニシキヘビ	Pythonソフトウェア財団	https://www.python.org/	脳波分析ソフト
R	R 統計コンピューティングの基盤	https://www.r-project.org/	統計ソフトウェア
SDZ-IIB型	蘇州医療機器工場 / Hwato	http://www.hwato-med.com/	taVNS デバイス
SPSSの	アイビーエム	https://www.ibm.com/es-es/products/spss-statistics	統計ソフトウェア
統計	スタットソフト	https://www.statsoft.de/en/data-science-applications/tibco-statistica/	統計ソフトウェア
TAVNS501	常州リシェナ医療機器	https://www.rishena.com/?l=en	taVNS デバイス
10-20	バイオニック	D-04-00WV	脳波導電性ペースト
TENS-200A型	エブリウェイ医療機器株式会社	E200A16A000144	taVNS デバイス